對(duì)三項(xiàng)法國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)（REISAMIC、ImmunoTOX委員會(huì)、CeReCAI）登記的連續(xù)收治患者進(jìn)行觀察，納入≥18歲且出現(xiàn)≥2級(jí)血液學(xué)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的患者進(jìn)行分析。所有患者均接受PD-1/PD-L1類藥物治療不同類型的實(shí)體瘤或血液腫瘤。采用通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（4.03版）評(píng)估血液學(xué)免疫不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。

于2014年6月27日~2018年6月29日共納入觀察了來自三項(xiàng)數(shù)據(jù)庫(kù)的948例患者，最終有35例患者在接受PD-1/PD-L1類藥物治療后出現(xiàn)了血液學(xué)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，21例男性，14例女性，中位年齡65歲，涉及的腫瘤類型主要為黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤和其他惡性腫瘤。

948例患者中，有745例來自REISAMIC注冊(cè)研究，其中4例出現(xiàn)血液學(xué)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.5%。

35例出現(xiàn)血液學(xué)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的患者中，有20例（57%）接受納武利尤單抗治療（240 mg靜脈注射，每?jī)芍?次），有14例（40%）患者接受帕博利珠單抗（200 mg靜脈注射，每3周1次），有1例（3%）患者接受阿特珠單抗（1200 mg靜脈注射，每?jī)芍?次）（表1）。絕大部分（94%）患者接受單一治療。

24例可評(píng)估患者中，有7例（28%）在接受PD-1/PD-L1類藥物治療后出現(xiàn)抗腫瘤反應(yīng)。

就血液學(xué)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度而言，有3例（9%）出現(xiàn)2級(jí)不良反應(yīng)，5例（14%）出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)，25例（71%）出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)。

35例患者中，有12例（34%）在隨訪期間死亡。其中兩例死于粒細(xì)胞減少性發(fā)熱：1例肺癌患者在接受納武利尤單抗治療后出現(xiàn)再生障礙性貧血，另1例黑色素瘤患者在接受納武利尤單抗治療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少。另外10例死亡患者中有9例死于癌癥進(jìn)展，1例死于冠脈綜合征，均與治療藥物無關(guān)（表1）。 

表1.血液學(xué)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的主要特征（n=35）

自開始PD-1/PD-L1類藥物治療至出現(xiàn)血液學(xué)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的中位時(shí)間是10.1周，≥2級(jí)不良反應(yīng)的中位持續(xù)時(shí)間為4.2周。中位隨訪19.4周，有21例（60%）患者最終解除了血液學(xué)不良反應(yīng)（表2）。

表2.不同類型血液學(xué)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的特征

PD-1/PD-L1類藥物引起的血液學(xué)免疫相關(guān)不良反應(yīng)很罕見，但卻有潛在的致命性，且在多種類型腫瘤中都有發(fā)生。最常見的臨床表現(xiàn)包括中性粒細(xì)胞減少、自體免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少和再生障礙性貧血。

 參考文獻(xiàn) 

Nicolas Delanoy, Jean-Marie Michot, Thibault Comont,et al. Haematological immune-related adverse events induced by anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: a descriptive observational study. Lancet Haematol 2019;6: e48–57.