近日，《2019 ESC/EAS血脂異常管理指南》正式公布，醫(yī)學(xué)界心血管頻道再次邀請(qǐng)周鵬老師執(zhí)筆，為讀者奉上這篇“深度解析”!

核心提示

“后他汀時(shí)代”，“他汀 + 依澤替米貝”、“他汀 + PCSK9抑制劑”和“他汀 + 依澤替米貝 + PCSK9抑制劑”把我們帶進(jìn)了“狂飆突進(jìn)式”降脂時(shí)代。

眾多的證據(jù)一致表明，目前“狂飆突進(jìn)式”的降脂運(yùn)動(dòng)也帶來(lái)了降脂治療的“狂飆突進(jìn)式”的包括降低卒中在內(nèi)的降低主要不良心血管事件（MACE）相對(duì)得益。但目前也有研究資料表明：降脂目標(biāo)已經(jīng)進(jìn)入了“增加出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)”這個(gè)區(qū)間（<1.8 mmol/l，70="">

我們?cè)俅窝?qǐng)美國(guó)華裔心臟協(xié)會(huì)（CNAHA）公共健康教育部部長(zhǎng)、北京明德國(guó)際醫(yī)院內(nèi)科主任周鵬教授與大家一同深入探討、剖析這個(gè)焦點(diǎn)問(wèn)題，歡迎各位同道留言、爭(zhēng)鳴和指正。

閱讀提綱

• 降脂治療新時(shí)代；

• “降脂新時(shí)代”上空有朵飄忽不定的烏云；

• 心血管領(lǐng)域內(nèi)有關(guān)降脂治療和卒中的立場(chǎng)觀點(diǎn)；

• 強(qiáng)力降脂是降低還是增加卒中事件？

• 結(jié)語(yǔ)。

01

降脂治療新時(shí)代

沿襲并發(fā)揚(yáng)了2017年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）與美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ACE）指南建議的LDL-C 1.4 mmol/L（55 mg/dL）目標(biāo)值，作為全球影響力最大的心血管專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的盛會(huì)之一，2019 歐洲心臟心臟協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)上發(fā)布了歐洲心臟協(xié)會(huì)和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)（ESC/EAS）最新的血脂管理指南。

該指南對(duì)在2年內(nèi)經(jīng)歷第二次血管事件（無(wú)需與第一次事件同類型）的患者、對(duì)極高危心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者（無(wú)論是二級(jí)預(yù)防還是少有的一級(jí)預(yù)防），開啟了降脂治療（降低LDL-C）的1.0 mmol/L（40 mg/dL）或1.4mmol/L（55 mg/dL）新時(shí)代，這是歐洲新血脂指南的重中之重（見下圖）。

一向以穩(wěn)健而著稱的ESC/EAS在其新血脂管理指南中指出：

• 在高于1.0 mmol/L（40 mg/dL）的水平上，LDL-C的降低幅度沒有下限。

• ——“The Lower, The Better”；

• ——我們進(jìn)入了降脂（LDL-C）治療目標(biāo)值1.0 mmol/L（40 mg/dL，嚴(yán)格地說(shuō)是38.67 mg/dL）新時(shí)代。

幾天前，與2019 ESC/EAS新血脂指南同步發(fā)布的ODYSSEY OUTCOMES最新分析結(jié)果也表明，他汀基礎(chǔ)上加PCSK9抑制劑治療后達(dá)到極低LDL-C水平的ACS患者（n=525）臨床結(jié)局更佳：應(yīng)用他汀基礎(chǔ)上加PCSK9抑制劑后，極低LDL-C水平組（LDL-C≤15 mg/L，0.39 mmol/L）較對(duì)照組（n=1675）顯著降低了MACE（包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和因不穩(wěn)定型心絞痛住院）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)29%（見下圖）。與對(duì)照組相比較，極低LDL-C組副作用未明顯增加。

事實(shí)上，最近幾年FOURIER 和ODYSSEY研究系列匯總分析結(jié)果已經(jīng)陸續(xù)表明：

• 隨訪2年或更多時(shí)間內(nèi)，LDL-C低到0.65 mmol/L（25 mg/dL）或0.39 mmol/L（15 mg/dL）的亞組甚至極少數(shù)低到0.22 mmol/L（8 mg/dL）以下的患者中，除降低MACE的進(jìn)一步得益外，急性不良反應(yīng)事件發(fā)生率無(wú)明顯增加。

以上證據(jù)和結(jié)果，會(huì)促使在有多種危險(xiǎn)因素的人群中，推薦更積極的膽固醇降低目標(biāo)值。

日益下調(diào)的血脂干預(yù)目標(biāo)值，也引起了人們的擔(dān)憂：越來(lái)越低的降脂治療目標(biāo)值，安全嗎？

02

“降脂新時(shí)代”上空有朵飄忽不定的烏云

最近，降脂治療的新時(shí)代上空，飄來(lái)了一朵飄忽不定的烏云——過(guò)度降脂引起的腦出血問(wèn)題：

• ——2019年4月，發(fā)表于《Neurology》、一項(xiàng)共納入近2.8萬(wàn)名女性受試者的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，LDL-C水平與腦出血風(fēng)險(xiǎn)之間存在U型曲線關(guān)系：LDL-C水平<70 mg/dl（1.8="">30 mg/dL（2.6-3.36 mmol/L）的女性的2.17倍。LDL-C水平≥160 mg/dL（4.15 mmol/L）時(shí)，腦出血風(fēng)險(xiǎn)也呈升高趨勢(shì)，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

• ——2019年7月初發(fā)表于《Neurology》上的另一項(xiàng)納入約9.6萬(wàn)名受試者的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明：LDL-C水平為70-99 mg/dL（1.8-2.6 mmol/L）和≥100mg/dL（2.6 mmol/L）的受試者發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)相似。相反，LDL-C水平<70 mg/dl（1.8="" mmol/l）的受試者發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于ldl-c水平為70-99="" mg/dl（1.8-2.6="" mmol/l）的受試者：ldl-c水平為50-69="" mg/dl（1.3-1.8=""><50 mg/dl（1.3="">

以上前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明：LDL-C<70 mg/dl（1.8="">

03

心血管領(lǐng)域內(nèi)有關(guān)降脂治療和卒中的立場(chǎng)觀點(diǎn)

關(guān)于卒中問(wèn)題，2019 ESC/EAS新血脂指南的觀點(diǎn)是：

• 卒中的病因多樣；

• 缺血性卒中和TIA與脂代謝障礙之間的關(guān)系已經(jīng)良好確立；

• 其它原因引起的卒中與脂代謝障礙之間的聯(lián)系還不確定；

• 在調(diào)脂治療時(shí)，同步處理高血壓等卒中的病因至關(guān)重要；

• 卒中或TIA后，患者不但冒復(fù)發(fā)心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，而且也冒其它MACE如心肌梗死的危險(xiǎn)；

• 用他汀二級(jí)預(yù)防減少卒中（每降低1 mmol/L LDL-C，減少12%）、心肌梗死和血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)；

• 對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者的匯總資料分析結(jié)果表明：TIA發(fā)作時(shí)用他汀治療可減少早期卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，支持卒中后盡早開始他汀治療；

• 他汀治療可導(dǎo)致出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)少量增加，但有關(guān)這種風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)還不確定。

關(guān)于卒中問(wèn)題，ODYSSEY OUTCOMES最新分析結(jié)果的結(jié)果是：極低LDL-C組（LDL-C≤15 mg/L，0.39 mmol/L）出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)并未增加。

04

強(qiáng)力降脂是降低還是增加卒中事件？

卒中是指繼發(fā)于腦血流供應(yīng)障礙的腦功能喪失。缺血導(dǎo)致的卒中占所有腦卒中的87%，出血導(dǎo)致腦卒中占13%。

強(qiáng)力降脂：因?yàn)榻o占卒中比例絕對(duì)多數(shù)的、87%的缺血性腦卒中患者的預(yù)防帶來(lái)了巨大得益，因此，從總體上大大降低了總卒中事件。

但目前有研究提示：血脂水平存在“J”曲線，血脂在<1.8 mmol/l（70="">眾所周知，出血性腦卒中一旦發(fā)生，其致死、致殘性，總體上要重于缺血性腦卒中。

如何看待眾多臨床試驗(yàn)和指南結(jié)果：強(qiáng)力降脂“是否增加少量腦出血（出血性卒中）事件，并不確定”這一結(jié)論？

卒中只是ASCVD患者M(jìn)ACE的表現(xiàn)之一，出血性卒中（腦出血）只占整個(gè)卒中事件的很小一部分即13%。

區(qū)區(qū)千人、幾千人或萬(wàn)人規(guī)模的臨床試驗(yàn)，樣本量太小，差別還沒有體現(xiàn)；

區(qū)區(qū)千人、幾千人或萬(wàn)人規(guī)模的臨床試驗(yàn)樣本，代表不了數(shù)億接受降脂治療患者的構(gòu)成的正態(tài)分布總體和真實(shí)臨床事件。

真實(shí)世界、真實(shí)事件，需要更大規(guī)模的、隨機(jī)的、對(duì)照的國(guó)際大規(guī)模多中心臨床協(xié)作試驗(yàn)來(lái)幫助回答。

如何看待近年來(lái)一系列強(qiáng)力降脂治療、極低血脂水平（LDL-C水平）帶來(lái)的卒中風(fēng)險(xiǎn)和事件的降低？

所有以他汀類藥物為基礎(chǔ)的降脂治療臨床試驗(yàn)，卒中都是一個(gè)判斷療效的終點(diǎn)事件之一；所有以他汀類藥物為基礎(chǔ)的降脂治療，幾乎都無(wú)一例外地從總體上降低了卒中事件。

以他汀類藥物為基礎(chǔ)的強(qiáng)力降脂，因?yàn)閷?duì)大部分即87%的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)和事件的整體降低，可能掩蓋了它對(duì)少部分即13%的出血性卒中人群腦出血風(fēng)險(xiǎn)的增加和風(fēng)險(xiǎn)誘發(fā)出血事件的增加。

怎么看待《Neurology》最近的兩大前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果？

以上隊(duì)列研究只是高度提示：和血壓水平一樣，血脂水平也非?？赡艽嬖凇癑”曲線，LDL-C水平低于1.8 mmol/L（70 mg/dL）就可能步入腦出血（出血性卒中）這個(gè)區(qū)間，但血脂水平和腦出血的關(guān)系，還需要更多的前瞻性、隨機(jī)、、對(duì)照、雙盲、國(guó)際多中心、大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

如何告訴、怎么考慮患者朋友強(qiáng)力、大幅度降脂可能增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題？

最佳“風(fēng)險(xiǎn)-得益比”、“費(fèi)用-效益比”原則下，讓患者充分知情，未來(lái)可能有MACE之一的以下卒中事件概率：

• 如果遙遠(yuǎn)的將來(lái)發(fā)生以卒中為主要表現(xiàn)的MACE事件，極高?；蚋呶；颊?7%可能屬于未來(lái)缺血性卒中范圍，如是，將大大得益于他汀基礎(chǔ)上加依澤替米貝及/或PCSK9抑制劑的強(qiáng)力降脂治療；

• 如果遙遠(yuǎn)的將來(lái)發(fā)生以卒中為主要表現(xiàn)的MACE事件，如果不用以他汀為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降脂治療，極高?；蚋呶；颊咭部赡軐儆?3%未來(lái)出血性卒中范圍內(nèi)，他汀基礎(chǔ)上的強(qiáng)力降脂治療增加可能的腦出血風(fēng)險(xiǎn)；

對(duì)已經(jīng)明確有出血性卒中家族史有需要強(qiáng)力降脂的極高危或高?；颊?，非常審慎地考慮強(qiáng)力降脂治療：審慎建議<1.8 mmhg（70="">建議<1.4 mmhg（55=""><1.0 mmol/l（40="" mg/dl）="">建議。

05

結(jié)語(yǔ)

以他汀為基礎(chǔ)的降脂治療總體上降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。最近有研究提示血脂水平進(jìn)入低于1.8 mmol/L（70 mg/dL）這個(gè)區(qū)間，增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。這一點(diǎn)，需要引起我們的重視。

2019ESC/EAD指南是一部“小百科式”的指南，很多問(wèn)題都能從中找到有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的答案，但指南只是共性，永遠(yuǎn)代替不了醫(yī)生對(duì)個(gè)體患者的具體情況的具體判斷。

專家簡(jiǎn)介

周鵬教授

周鵬 ，男，臨床醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士、心血管內(nèi)科副主任醫(yī)師，留美博士后、研究員，北京明德國(guó)際醫(yī)院內(nèi)科主任。周鵬醫(yī)生是《西南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》特約編委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)心肺復(fù)蘇學(xué)組委員，中國(guó)抗衰老促進(jìn)會(huì)慢病防控工作委員會(huì)專家組常委，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)會(huì)員，美國(guó)生理學(xué)會(huì)會(huì)員，美國(guó)心臟驟?；饡?huì)義務(wù)教員，美國(guó)科研協(xié)會(huì)會(huì)員，國(guó)際心電學(xué)會(huì)官方雜志Journalof Electrocardiology 和歐洲心臟協(xié)會(huì)官方雜志CardiovascularResearch等國(guó)際專業(yè)期刊的論文評(píng)閱人，Journal of Cardiovascular Disease Research（JCDR）總編輯、美國(guó)華裔心臟協(xié)會(huì)（CNAHA）學(xué)術(shù)/教育委員會(huì)主席（2012-2018）、公共健康教育部部長(zhǎng)（2018-）。

從2007年以來(lái)，49篇科研摘要被美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）科學(xué)年會(huì)接受并已發(fā)表或即將發(fā)表在美國(guó)的《Circulation》雜志增刊上。

參考文獻(xiàn)：Circulation 2012; 125: e2; MMWR Weekly 2012; 61:379; Circulation 2016; 133: e388

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道

本文作者：北京明德國(guó)際醫(yī)院內(nèi)科（100015）周鵬

責(zé)任編輯：董小雯

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