隨著藥品監(jiān)管力度的加大，市場(chǎng)準(zhǔn)入要求的提升，藥品生產(chǎn)企業(yè)必需嚴(yán)控生產(chǎn)全過程，尤其是無菌藥品的生產(chǎn)全過程。根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌藥品第十條（應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控）和第十一條規(guī)定（應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果）的規(guī)定需對(duì)藥品的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)。日常監(jiān)測(cè)通常包含以下內(nèi)容： 監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、監(jiān)測(cè)計(jì)劃、監(jiān)測(cè)點(diǎn)位、監(jiān)測(cè)頻率、監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)管理。

監(jiān)測(cè)項(xiàng)目

潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)，該區(qū)還應(yīng)當(dāng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)壓差、溫濕度、微生物（浮游菌、沉降菌、表面微生物）的情況。微生物主要包括病毒、立克次體、細(xì)菌和原生蟲類等，但是，與潔凈室有關(guān)的主要是細(xì)菌。因?yàn)榧?xì)菌不能單獨(dú)生存，所以，它一般都附著在塵粒上，因此，可以通過空調(diào)的初效、中效、（亞）高效過濾阻隔塵埃粒子，同時(shí)，也能完成對(duì)細(xì)菌的阻隔。對(duì)無菌區(qū)來說，微生物檢測(cè)更重要，但是，直接檢測(cè)的周期長(zhǎng)，所以，可以用粒子水平來間接衡量其具體的情況。也就是說，這兩方面的檢測(cè)可以為無菌生產(chǎn)過程環(huán)境的破壞度和衛(wèi)生狀況作評(píng)估，為最終產(chǎn)品的放行提供數(shù)據(jù)支持。

監(jiān)測(cè)計(jì)劃

一個(gè)良好的日常監(jiān)測(cè)計(jì)劃關(guān)鍵在于結(jié)合清潔/消毒周期，確定監(jiān)測(cè)點(diǎn)的位置和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)頻率，但沒有任何一個(gè)取樣方案能適用于所有需要監(jiān)測(cè)的環(huán)境。

選擇取樣頻率的關(guān)鍵點(diǎn)是能夠鑒別出系統(tǒng)潛在的缺陷。取樣頻率可能需要根據(jù)情況做出臨時(shí)或長(zhǎng)久的調(diào)整，這些情況包括生產(chǎn)操作、藥典要求、微生物趨勢(shì)變化；添加新設(shè)備、附近房間或公用系統(tǒng)的改造等。

每個(gè)取樣點(diǎn)的監(jiān)測(cè)頻率可能會(huì)低于系統(tǒng)或潔凈區(qū)的監(jiān)測(cè)頻率（例如，有些取樣點(diǎn)是循環(huán)測(cè)試的）。對(duì)于批生產(chǎn)相關(guān)的監(jiān)測(cè)頻率，可能會(huì)不同于常規(guī)監(jiān)測(cè)頻率。在許多情況下，批生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測(cè)可覆蓋潔凈區(qū)的常規(guī)監(jiān)測(cè)。

日常監(jiān)測(cè)過程與驗(yàn)證相比，有所不同的是：日常監(jiān)測(cè)點(diǎn)位可以比驗(yàn)證有所減少，日常監(jiān)測(cè)取樣量不必嚴(yán)格依據(jù)法規(guī)規(guī)定，可以適當(dāng)減少。

監(jiān)測(cè)點(diǎn)位

取樣位點(diǎn)的選擇很大程度上取決于潔凈室的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程。在選擇取樣點(diǎn)時(shí)，應(yīng)對(duì)每個(gè)程序仔細(xì)認(rèn)真地加以評(píng)估。取樣的主要目的是提供有價(jià)值并可用于判斷的數(shù)據(jù)，以便鑒別/識(shí)別特定程序、設(shè)備、材料和工藝相關(guān)的實(shí)際或潛在的污染。取樣應(yīng)設(shè)在如果取樣點(diǎn)受到污染，則產(chǎn)品很可能受到污染的那些位置，然而，必須謹(jǐn)慎地確定取樣點(diǎn)的位置，靠近產(chǎn)品但不要接觸產(chǎn)品。

常規(guī)監(jiān)測(cè)取樣位點(diǎn)應(yīng)考慮如下因素：

• 在哪些部位的微生物污染，最可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？

• 在生產(chǎn)過程中，什么地點(diǎn)最容易長(zhǎng)菌？

• 取樣點(diǎn)的選擇需要統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)或根據(jù)網(wǎng)格法來確定？ 在常規(guī)監(jiān)測(cè)中，有一些點(diǎn)需要周轉(zhuǎn)取樣嗎？

• 哪些地方是清潔、消毒或滅菌時(shí)最難覆蓋/接觸或最難湊效的部位？

• 什么活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致污染的擴(kuò)散？

• 在某一部位的取樣操作，足以導(dǎo)致測(cè)試數(shù)據(jù)的差錯(cuò)或污染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時(shí)進(jìn)行嗎？

環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)布點(diǎn)的評(píng)估方法有多種，下面以凍干工藝為例進(jìn)行說明（見表1）：

表1 凍干工藝監(jiān)測(cè)點(diǎn)評(píng)估

根據(jù)上表的評(píng)估確定下來的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)位見下圖1：

圖1 動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)位

根據(jù)靠近產(chǎn)品但不要接觸產(chǎn)品的布點(diǎn)原則，最終確定的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)布點(diǎn)圖（圖2）如下：

圖2 最終動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)布點(diǎn)圖

檢測(cè)頻率

在制藥行業(yè)中，環(huán)境監(jiān)測(cè)要求的變化幅度很大，這取決于多種因素，如生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品的類型、設(shè)施/工藝的設(shè)計(jì)、人員干預(yù)、后續(xù)最終滅菌的采用（包括無菌無菌檢查及與此不同的參數(shù)放行）、環(huán)境監(jiān)測(cè)歷史數(shù)據(jù)情況等，但并不局限于所提到的因素。沒有一個(gè)萬能的取樣方案能適用于所有需要監(jiān)測(cè)的環(huán)境。另外，取樣頻率可能需要根據(jù)情況做出臨時(shí)還長(zhǎng)久的調(diào)整，這些情況包括生產(chǎn)操作、藥典要求、微生物趨勢(shì)變化；添加新設(shè)備、附近房間或公用系統(tǒng)的改造等。選擇取樣頻率的關(guān)鍵點(diǎn)是能夠鑒別出系統(tǒng)潛在的缺陷。

監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)管理

警戒和糾偏限度

制藥企業(yè)應(yīng)根據(jù)相應(yīng)法規(guī)指南和歷史數(shù)據(jù)以制定書面形式的警戒線和糾偏線。

截止值法：所有的測(cè)試數(shù)據(jù)為特定采樣點(diǎn)，或一組類似的采樣點(diǎn)，被安排在一個(gè)直方圖中進(jìn)行警戒和行動(dòng)水平設(shè)定，使用第95和第99百分位值作為警戒和行動(dòng)線。

正態(tài)分布法

數(shù)據(jù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差被計(jì)算和警戒和操作水平被分別設(shè)定在平均值加上2和3倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差。此方法僅用于高計(jì)數(shù)并且當(dāng)數(shù)據(jù)是正態(tài)分布的。

監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析

制藥企業(yè)需要對(duì)監(jiān)測(cè)得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其目的在于：分析超出限度的結(jié)果，確定糾偏措施；考察現(xiàn)行限度標(biāo)準(zhǔn)的適用性；確定系統(tǒng)的性能是否符合預(yù)期的要求。日常監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的分析和處理流程如下：

• 決定分析目標(biāo)（例如取樣點(diǎn)警戒/糾偏限度的回顧審查，管理更新）

• 規(guī)定需分析的數(shù)據(jù)

• 利用數(shù)據(jù)繪圖，例如柱狀圖和折線圖，來評(píng)價(jià)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)并確定分布的規(guī)律（如有）。也可利用這類數(shù)據(jù)圖來確定離群值（異常值，經(jīng)偏差調(diào)查后可能會(huì)舍棄）或數(shù)據(jù)規(guī)律等特性。

• 觀察數(shù)據(jù)的分布并試探尋找最適合總體目標(biāo)的數(shù)學(xué)模式。如果數(shù)據(jù)呈現(xiàn)一個(gè)具體的分布模式，則可應(yīng)用參數(shù)的化數(shù)學(xué)模型。如果數(shù)據(jù)始終是無規(guī)律的分布，那么只能應(yīng)用無參數(shù)模型的方法。

• 無論選擇什么樣的統(tǒng)計(jì)模型，分析方法應(yīng)與數(shù)據(jù)一致，并和結(jié)果一起記錄入數(shù)據(jù)總結(jié)中。

調(diào)查、糾偏措施

當(dāng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)出現(xiàn)漂離基線值的異常情況時(shí)，需要進(jìn)行調(diào)查以識(shí)別造成環(huán)境質(zhì)量水平出現(xiàn)異常的原因，尋找污染源。根據(jù)異常情況的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)采取不同的糾偏措施并對(duì)糾偏措施進(jìn)行跟蹤回顧檢查。