他汀廣泛應(yīng)用于心血管疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，其他藥物聯(lián)用的可能性非常大，考慮其相互作用十分必要。

卷首語(yǔ)

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是我國(guó)居民致死致殘的主要原因，公認(rèn)的膽固醇理論表明血脂異常是ASCVD的罪魁禍?zhǔn)祝查_啟了人類與膽固醇的百年戰(zhàn)爭(zhēng)。

在這波瀾壯闊的抗?fàn)帤v史中，他汀是人類掌握的降膽固醇最有利的武器，它的問世在ASCVD防治中具有里程碑式的意義。本專欄旨在聚焦他汀，全面解析他汀，帶大家系統(tǒng)、深入了解他汀的點(diǎn)點(diǎn)滴滴。

血脂探秘丨第八集：“傷肝又傷腎”？這“鍋”它不背！

近年來，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明他汀能有效降低膽固醇水平及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)安全性高，不良反應(yīng)發(fā)生率低，他汀已成為目前公認(rèn)的最重要的調(diào)脂藥物，被廣泛應(yīng)用于ASCVD防治的各個(gè)階段。

由于ASCVD往往合并多種慢性疾病，而且并發(fā)癥復(fù)雜多樣，所以臨床實(shí)踐中他汀與其他藥物聯(lián)合使用不可避免，然而許多藥物能夠與他汀發(fā)生相互作用，其嚴(yán)重者可引起橫紋肌溶解、急性腎功能衰竭甚至死亡，因此需引起大家重視。

他汀的代謝特點(diǎn)

藥物相互作用通常包括藥效學(xué)相互作用和藥動(dòng)學(xué)相互作用。他汀高度選擇性抑制HMG-CoA還原酶，對(duì)其他酶或受體常無親和力，這表明在他汀的藥效水平，即作用部位上，它們不易受其他藥物的影響。

然而，在藥動(dòng)學(xué)水平，即他汀的吸收、分布、代謝、排泄上，包括半衰期（t_1/2）、血漿最大濃度(C_max)、生物利用度、親脂性、代謝途徑等，他汀之間存在重大差異，導(dǎo)致各自不同的藥物相互作用，如表1^[1]。

表1：不同他汀的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)比較

需要重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是，阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀主要經(jīng)細(xì)胞色素酶CYP3A4代謝，而CYP3A4在人類CYP450超家族（CYP450參與了90%以上的藥物代謝）中是占主導(dǎo)地位的，其參與的藥物代謝占CYP450超家族總代謝藥物的50%，即經(jīng)CYP3A4代謝的底物非常廣泛，因此阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀與其他藥物的相互作用就會(huì)較多。

一般而言，主要的CYP3A4誘導(dǎo)劑有：苯妥英、苯巴比妥、利福平、地塞米松、環(huán)磷酰胺等，這些藥物合用會(huì)導(dǎo)致阿托伐他汀、辛伐他汀等降脂作用減弱；而主要的CYP3A4抑制劑有：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、三環(huán)抗抑郁藥、奈法唑酮、文拉法辛、氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、環(huán)孢素、他克莫司、地爾硫革、維拉帕米、蛋白酶抑制劑、咪達(dá)唑侖、皮質(zhì)激素、葡萄柚汁、他萸昔芬、胺碘酮等，這些藥物與阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致他汀生物利用度增加，血漿濃度升高，使他汀類藥物不良反應(yīng)危險(xiǎn)性增加，尤其是肌病危險(xiǎn)性上升。

而瑞舒伐他汀90%是以原形排泄，僅僅約10%經(jīng)CYP2C9代謝，故瑞舒伐他汀與其他藥物之間的相互作用可能性就會(huì)明顯減少，這樣就能顯著減少藥物間相互作用所帶來的不良反應(yīng)。

他汀與常見心血管藥物的相互作用

接下來介紹一下他汀與常用心血管藥物間的相互作用，以期引起大家的警惕。

• 鈣拮抗劑：是臨床中常用的降壓藥物，其中非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫卓和維拉帕米是CYP3A4抑制劑，因此它們的使用有可能導(dǎo)致部分他汀的血藥濃度升高，有研究顯示地爾硫卓使洛伐他汀的AUC增加3. 6倍，Cmax從6±2 ng/mL 增加到26±9 ng/mL，使辛伐他汀的Cmax增加3. 6倍，AUC增加5倍，t_1/2延長(zhǎng)2. 3倍^[2]。而二氫吡啶類鈣拮抗劑中的氨氯地平是CY3PA4 的底物且抑制該酶，10 mg 氨氯地平和80 mg 辛伐他汀同時(shí)服用會(huì)使辛伐他汀的暴露量增加77%^[3]；因此美國(guó)藥品監(jiān)督管理局（FDA）指出，氨氯地平與辛伐他汀聯(lián)用會(huì)增加肌肉毒性風(fēng)險(xiǎn)，而與地爾硫卓用時(shí)最好選擇不經(jīng)CY3PA4代謝的他汀。

• 胺碘酮：是臨床常用抗心律失常藥物，需經(jīng)CYP3A4 和CYP2C8 代謝成去乙基胺碘酮，胺碘酮及其代謝產(chǎn)物是CYP3A4 和P-gp底物，并輕中度抑制該酶，關(guān)于胺碘酮增加他汀的肌毒性的報(bào)道很多，尤其是經(jīng)CYP3A4代謝的辛伐他汀。有藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，辛伐他汀會(huì)使胺碘酮的Cmax 和AUC增加75%^[4]，而胺碘酮與辛伐他汀合用，顯著增加了肌病的發(fā)病率^[5]。FDA 指出，瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及匹伐他汀與胺碘酮聯(lián)用時(shí)不需要調(diào)整劑量，而與胺碘酮聯(lián)用時(shí)辛伐他汀的日劑量不得超過20 mg，洛伐他汀日劑量不得超過40 mg。

• 華法林：是一種常見的抗凝藥物。華法林部分經(jīng)CYP2C9代謝失活，而氟伐他汀和瑞舒伐他汀的代謝也需要CYP2C9 的參與，但有關(guān)相互作用的報(bào)道很少，有的也很輕微，無臨床意義。如果臨床需要聯(lián)用，但要在他汀起始使用和劑量調(diào)整時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。

總 結(jié)

總體而言，他汀與其他藥物之間的相互作用并不多見，是相對(duì)安全的。但是為了確保患者的用藥安全，對(duì)于接受他汀治療的患者而言，每次就診及轉(zhuǎn)換治療方案時(shí)均應(yīng)審查患者的用藥情況，以期早期發(fā)現(xiàn)并評(píng)估藥物相互作用，并通過劑量調(diào)整、換用更安全的他汀或是停用會(huì)導(dǎo)致藥物相互作用的藥物來進(jìn)行有效的管理。

下期預(yù)告：

他汀的多效性

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