2年時間里，浙江大學(xué)校醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院源源不斷地提供人牙齒標本，接收這些標本的實驗室做過實驗的牙齒裝滿了一整盆。

這一盆牙齒的成果最終濃縮成一篇學(xué)術(shù)論文。8月30日，國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)進展》（Science Advance）在線發(fā)表了“Repair of tooth enamel by a biomimetic mineralization frontier ensuring epitaxial growth”，研究團隊發(fā)明了一種“藥水”——仿生修補液，在牙釉質(zhì)（enamel）的缺損處滴上兩滴，48小時內(nèi)缺損表面能“長”出2.5微米晶體修復(fù)層，其成分、微觀結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能與天然牙釉質(zhì)幾乎一致，并與原有組織無縫連結(jié)。

浙江大學(xué)化學(xué)系教授唐?？怠⒒瘜W(xué)系博士劉昭明為該論文的共同通訊作者，化學(xué)系博士邵長鵒系第一作者。據(jù)浙江大學(xué)官網(wǎng)報道，劉昭明對團隊的這次成果非常自信，“我們用了與人體相同的材料，實現(xiàn)了結(jié)構(gòu)性的完全修復(fù)，和本體組織幾乎一模一樣?！?/p>

而德國著名生物礦化學(xué)家、康斯坦茲大學(xué)Helmut C?lfen教授也給出高度評價：這是我所知道的迄今為止最好的牙釉質(zhì)修復(fù)材料，有望在臨床上真正實現(xiàn)牙釉質(zhì)的原位修復(fù)。

人體最堅硬的“消耗品”

牙釉質(zhì)，也稱為琺瑯質(zhì)，是牙齒最外層的組織，為哺乳動物體內(nèi)最堅硬的組織，其摩氏硬度（利用礦物的相對刻劃硬度劃分礦物硬度的標準）僅比金剛石略低，與水晶相當。

成熟的牙釉質(zhì)96-99％由無機礦物（主要為鈣和磷）組成，其他為水及有機物，這層半透明的物質(zhì)厚度約為2毫米左右。

邵長鵒介紹，無機礦物含量高達96%的牙釉質(zhì)近似于一層天然的無機晶體礦物。其主要是成分是羥基磷灰石晶體，其排布非常致密，纖維狀的納米羥基磷灰石首先通過緊密聚集形成直徑約5微米的釉柱，然后這些釉柱進一步交叉排列形成高度有序的層級結(jié)構(gòu)，讓牙釉質(zhì)堅如磐石。

正因如此，人類才能夠用牙齒自如地切割、研磨食物。

但值得注意的是，牙釉質(zhì)內(nèi)部并不具有包括細胞在內(nèi)的生物有機基質(zhì)，它不會再生。人類的牙齒一旦由乳牙換成恒牙后，牙釉質(zhì)就處于被不斷消耗的過程不可能過程?？谇粌?nèi)殘留食物在微生物作用下釋放出酸類，以及酸性飲料等，則會加速牙釉質(zhì)的消耗。

論文中提到，雖然牙釉質(zhì)的形成是整個生物發(fā)育過程的一部分，但成熟的牙釉質(zhì)是沒有細胞的，損傷后基本不能自我修復(fù)。

可以說，齲齒，俗稱的蛀牙等牙齒疾病，都從牙釉質(zhì)的“失防”開始。而齲齒也是全球最常見的慢性疾病之一。

目前臨床上常見的復(fù)合樹脂、陶瓷等修補措施常用于“大洞”修補。此次唐?？档热藙t從著眼于牙釉質(zhì)的小面積缺損，補救時間也更為提前。

此前也有其他實驗室的科學(xué)家嘗試仿生礦化的方法，但由于牙釉質(zhì)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，過去還無法有效獲得與天然釉質(zhì)多級結(jié)構(gòu)一致的大面積修復(fù)層，達不到臨床應(yīng)用要求，也沒能真正在牙齒上實現(xiàn)修復(fù)。

“理想的修復(fù)方法，應(yīng)該是材料、結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能三者的統(tǒng)一，而且能實現(xiàn)原位修復(fù)?！眲⒄衙髡f。

從“填補”時代到“仿生再生”

唐?？祱F隊則從生物成骨過程啟發(fā)。2000年前后，隨著觀測手段的進步，科學(xué)家得以觀察到動物的成骨過程，“斑馬魚骨骼的生長，海膽的刺的生長，都是一個在無定形礦物層上實現(xiàn)晶體外延生長的過程?！眲⒔B明說。

由此，研究團隊提出了一種全新的修復(fù)策略。他們提出，基于HAP（羥基磷灰石）和無定形磷酸鈣(ACP)的合理設(shè)計結(jié)構(gòu)，可能模擬生物礦化前沿誘導(dǎo)牙釉質(zhì)外延再生。

團隊此前的研究表明，20納米左右的 ACP顆粒可以吸附甚至組裝到牙釉質(zhì)HAP晶體上，但這些顆粒不能誘導(dǎo)牙釉質(zhì)晶體外延生長。一般來說，粒子間的結(jié)合和融合在較小的尺寸下更容易發(fā)生。

然而，一個新的問題出現(xiàn)了：可誘導(dǎo)HAP生長的ACP顆粒的最小尺寸是多少？最近的研究表明，無論是大小為0.95納米的波斯納原子簇（Posner’s clusters），還是只有幾納米大小的磷酸鈣離子團簇(CPICs)，都可以作為ACP和HAP的基本組成部分。但是，這些超小離子團簇本身極不穩(wěn)定，可以在幾秒鐘內(nèi)自發(fā)聚集甚至成核。

研究團隊研究出一種新型的磷酸鈣團簇（CPICs）。將富含磷酸鈣團簇的溶液，用滴管滴在人工齲齒表面，隨后將其放入到一個模擬口腔唾液環(huán)境的溶液中。新的牙釉質(zhì)在接下來的48小時內(nèi)長出。

“齲齒的表面首先形成了一個仿生礦化前沿?！碧祁？嫡f，這個仿生礦化前沿能完全的結(jié)合在需要修補的牙釉質(zhì)界面上，同時能引導(dǎo)接下來晶體的外沿生長，讓羥基磷灰石長出類似于釉柱結(jié)構(gòu)的晶體，并朝特定的方向有序排列。

實驗數(shù)據(jù)顯示，48小時后，牙釉質(zhì)“長”高了2-3微米。進一步的力學(xué)性能測試顯示，長出來的人工牙釉質(zhì)硬度和彈性模量與天然牙釉質(zhì)的數(shù)值幾乎相同。而外形上更是“以假亂真”，電鏡圖辨別不出人工修補痕跡，即使牙醫(yī)也不能憑借經(jīng)驗分辨出修復(fù)前后的牙釉質(zhì)。

單顆人牙的照片。左邊黑色區(qū)域為未修復(fù)的牙，右側(cè)黃綠色區(qū)域為用我們材料修復(fù)后的人牙（顏色是由熒光標記物產(chǎn)生，用于區(qū)分兩個區(qū)域）。兩張插入圖是修復(fù)前后的牙釉質(zhì)掃描電鏡圖，白色標尺為1微米。

研究團隊認為，該研究有望將牙修復(fù)從“填補”時代帶入到“仿生再生”階段。

值得一提的是，唐睿康本人門牙上即有一處隱裂。他主動提議未來在自己身上做實驗，開展仿生礦化牙釉質(zhì)修復(fù)的驗證。

不過，研究團隊強調(diào)，如果要真正實現(xiàn)臨床應(yīng)用，該項技術(shù)還需經(jīng)歷嚴格的動物實驗和臨床驗證?！半m然我們實現(xiàn)了天然牙釉質(zhì)的結(jié)構(gòu)性原位修復(fù)，但牙缺損形式繁多，下一步需要針對不同的情況進一步研發(fā)修復(fù)模型，確?？煽嘏c有效?！鄙坶L鵒說。