惡性腫瘤是我國居民死亡的主要原因之一，據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的《2018年全國最新癌癥報告》顯示，2018年我國新發(fā)惡性腫瘤380.4萬例，相當(dāng)于平均每天超過1萬人被確診為癌癥。目前，惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療手段一般包括手術(shù)、放療、化療等。對于早期或無轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)輔助放化療可以有效延長總生存時間。對于晚期或轉(zhuǎn)移患者放化療依然是目前臨床的主要手段，可有效延長部分患者的總生存時間，但治療副作用大，給患者及家屬帶來巨大痛苦。對于傳統(tǒng)治療無效的難治性患者或不愿接受傳統(tǒng)方案的患者，近年來上市了大量以酪氨酸激酶抑制劑為代表的靶向治療藥物，為患者帶來福音。一般認為，相比傳統(tǒng)治療，靶向治療療效明顯、副作用小、可以有效延長部分難治性患者總體生存期，但其不足也非常明顯，除原發(fā)耐藥患者無法使用靶向治療外，多數(shù)患者在治療一段時間后會出現(xiàn)繼發(fā)耐藥。

我們都知道，癌癥的致病因素和機制復(fù)雜而多樣，但我們卻總是抱著美好的愿望，希望一種“神藥”就可以根治癌癥。遺憾的是，截至目前，除了伊馬替尼可以顛覆慢性粒細胞白血病的傳統(tǒng)療效以外，其他惡性腫瘤的靶向治療，絕大多數(shù)都是“神藥不神，精準(zhǔn)不準(zhǔn)”。除了療效并不十分理想之外，靶向治療高昂的費用也讓多數(shù)患者望而卻步。

1. 靶向藥物延長患者的生存期有限

2018年，包括阿扎胞苷、西妥昔單抗、阿法替尼等17種靶向藥物納入醫(yī)保，查閱文獻發(fā)現(xiàn)，17種靶向藥物中小部分藥物患者總生存時間略短于傳統(tǒng)治療方案，多數(shù)藥物的患者總生存時間優(yōu)于傳統(tǒng)治療，但僅有個別靶向藥物相比傳統(tǒng)治療具有明顯優(yōu)勢，能夠顯著延長患者總生存（表1）^1-22。

2. 腫瘤的發(fā)病是一個多基因過程，單個通路阻斷的靶向治療很難獲得奇效

事實上，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展并不僅僅與單一因素有關(guān)，早在2011年，Hanahan和Weinberg就提出癌癥發(fā)生發(fā)展的8大因素：持續(xù)存在的細胞增殖信號、規(guī)避生長抑制因子、抵御細胞凋亡、使細胞永生化、侵襲和轉(zhuǎn)移的激活、誘導(dǎo)血管生成、逃避免疫破壞、重組能量代謝²³。無獨有偶，2017年Campbell等人運用分子進化的方法，對來自7664例患者的29種不同類型腫瘤樣本進行了分析，發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)病平均與4個基因有關(guān)，并且發(fā)病相關(guān)基因的數(shù)量也會隨著腫瘤負荷的升高而增多²⁴。綜上，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展一定是一個全基因組范圍內(nèi)的“系統(tǒng)”事件，而非某一個基因的點突變所致。對于惡性腫瘤的臨床治療，需要在抑制驅(qū)動基因的基礎(chǔ)上，依據(jù)全基因組范圍內(nèi)發(fā)生的分子事件來制定，從而實現(xiàn)真正的“精準(zhǔn)治療”。

總之，以手術(shù)、放療、化療、靶向治療為代表的傳統(tǒng)治療，療效有限、毒副作用大，僅能使部分患者獲益，其根本原因在于對惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究不清晰所致。以往研究大多局限于組織或細胞水平，并不能真正了解惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制。

3.針對癌癥發(fā)病的多組學(xué)機制，針對癌基因和抗癌基因的基因調(diào)節(jié)治療有望給癌癥患者帶來福音

自2000年人類基因組計劃完成以來，高通量測序技術(shù)取得了長足進步，組學(xué)數(shù)據(jù)出現(xiàn)指數(shù)級增長。為了滿足醫(yī)學(xué)研究的需要，各國先后建立了專門用于存儲各類型組學(xué)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫，如GEO、TCGA、EMBL等。這些數(shù)據(jù)庫中存儲有大量的組學(xué)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)提供了包含不同基因表達特征的基因表達譜，使得在分子水平探究惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展機制成為可能。在此背景下，盧學(xué)春教授帶領(lǐng)的表觀精準(zhǔn)治療研究團隊，通過20年的不斷探索，總結(jié)出以“臨床問題”為導(dǎo)向，以“臨床生物信息學(xué)方法”為工具，以“解決臨床問題”為目標(biāo)的惡性腫瘤研究及診療理論體系。

通過對惡性腫瘤和正常組織或血液樣本進行差異表達基因分析，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤中特異性表達的分子標(biāo)志物，隨后利用團隊自主建立的EpiMed表觀精準(zhǔn)治療平臺，為患者針對性的篩選表觀精準(zhǔn)治療方案。應(yīng)用EpiMed表觀精準(zhǔn)治療平臺，在血液腫瘤及實體瘤治療方面提出了4項創(chuàng)新技術(shù)方案： “反復(fù)多療程自體免疫細胞治療技術(shù)方案”、“表觀免疫治療技術(shù)方案”、“靶向活化性免疫細胞治療技術(shù)方案”和“靶向CyclinD1陽性腫瘤的治療技術(shù)方案”。并因此獲得中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會、北京醫(yī)學(xué)獎勵基金會首屆“老年醫(yī)學(xué)獎”科技創(chuàng)新獎。在中華醫(yī)學(xué)會、中國醫(yī)師協(xié)會等五十多家學(xué)會推選下，盧學(xué)春教授榮獲第二屆國家名醫(yī)盛典“國之名醫(yī)優(yōu)秀風(fēng)范”榮譽稱號。

未來，隨著基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組等惡性腫瘤相關(guān)組學(xué)數(shù)據(jù)的不斷積累，臨床生物信息學(xué)方法的不斷完善，以機器學(xué)習(xí)、人工智能為代表的新計算機技術(shù)的引入，針對惡性腫瘤不同表觀調(diào)控機制開展的分型施治將成為現(xiàn)實，為現(xiàn)有臨床方案優(yōu)化提供理論依據(jù)，為難治性惡性腫瘤患者選擇有效方案提供指導(dǎo)，實現(xiàn)真正的“精準(zhǔn)治療”！

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