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?星期三? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 2019年9月4日?? 不忘初心，砥礪前行！ 致醫(yī)生同行： 歡迎訂購《指南解讀》會員 致通情達(dá)理的癌癥家庭： A.單次咨詢：300元 B.疾病全程管理（Case Manager）：10000元/年 注：有咨詢需求者，請加《指南解讀》主編黃醫(yī)生微信30842121；經(jīng)濟(jì)困難者酌情減免！ 目前，生物醫(yī)學(xué)界對癌癥的其中一個(gè)主要共識是：癌癥是一類基因病，幾乎所有癌癥都是由于基因的變化（突變）引起的?；?，被視為“生命密碼”。從人類基因組計(jì)劃到美國精準(zhǔn)醫(yī)療與癌癥登月計(jì)劃，基因宛如一位蒙著面紗的“美少女”，慢慢被揭開其神秘而令人向往的面容；基因檢測，也成為生命領(lǐng)域（尤其是癌癥）最熱門的話題之一。隨著分子生物學(xué)和檢測技術(shù)的發(fā)展，基于基因檢測的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療開始展露鋒芒，很多過去預(yù)期壽命只有短短幾個(gè)月的晚期癌癥患者生命得到了顯著延長，長期“帶瘤生存”已經(jīng)成為可能！今天，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邱立新博士與《指南解讀》主編黃志鋒醫(yī)生一起為大家系統(tǒng)闡述基因檢測在腫瘤診療領(lǐng)域中的運(yùn)用！  腫瘤與基因檢測 腫瘤，是指機(jī)體細(xì)胞在內(nèi)外致瘤因素長期協(xié)同作用下導(dǎo)致其基因水平的突變和功能調(diào)控異常，從而促使細(xì)胞持續(xù)過度增殖并導(dǎo)致發(fā)生轉(zhuǎn)化而形成的新生物。 基因，是指帶有遺傳訊息的DNA片段，亦稱遺傳因子?；蛑С种幕緲?gòu)造和性能，儲存著生命的種族、血型、孕育、生長、凋亡等過程的全部信息。生物體的生、長、衰、病、老、死等一切生命現(xiàn)象都與基因有關(guān)，基因是決定生命健康的內(nèi)在因素。遺傳和環(huán)境（外在因素）互相依賴，演繹著生命的繁衍、細(xì)胞分裂和蛋白質(zhì)合成等重要生理過程。 基因檢測，是指通過血液、其他體液、或細(xì)胞對DNA進(jìn)行檢測的技術(shù)，可用于疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測、指導(dǎo)疾病的診斷與治療。 基因檢測與靶向治療 目前臨床上的靶向藥可以分為兩大類：特異性靶向藥和廣譜性靶向藥. 特異性靶向藥,可以理解為一把鑰匙開一把鎖，必須要做基因檢測，配對合適才能使用。 廣譜性靶向藥，可以理解為進(jìn)入一個(gè)房間只要有鑰匙就可以，不管是張三的鑰匙還是李四的鑰匙，不需要做基因檢測。 特異性靶向藥針對的是特定的突變靶點(diǎn)，所以常規(guī)來說，只要患者檢測有突變，有效率比較高，針對EGFR突變有靶向藥吉非替尼、厄洛替尼、奧西替尼等，針對ALK突變有克唑替尼、阿來替尼等，針對ROS1突變有克唑替尼、卡波替尼等。 廣譜性靶向藥目前上市的藥物主要針對抗腫瘤血管生成這條通路，每個(gè)腫瘤都有不同的靶向藥，比如肺癌使用安羅替尼，胃癌使用阿帕替尼，腸癌使用呋喹替尼。 基因檢測與化療 在倡導(dǎo)精準(zhǔn)治療的今天，很多患者都希望自己的治療是個(gè)體化的，最合適自己的，對于醫(yī)生來說需要借助更多的檢測手段才能做出準(zhǔn)確的判斷和決策。對于很多化療的患者來說，咨詢最多的問題是，“醫(yī)生，我是否可以通過一定的檢查來提前判斷我是否對于這個(gè)化療藥物有效，畢竟化療的副作用太大了。”以下邱醫(yī)生分別通過簡述與化療藥物相關(guān)的基因檢測和以乳腺癌為例給大家科普一下當(dāng)前國內(nèi)以及國際認(rèn)可的通過基因檢測來協(xié)助指導(dǎo)化療決策的現(xiàn)狀。 一.與化療藥物相關(guān)的基因檢測 1.伊立替康? ?腸癌和胃癌的化療藥物伊立替康，在使用前進(jìn)行UGT1A1基因檢測，UGT1AI野生型患者接受伊立替康化療后產(chǎn)生腹瀉的副作用較低，UGT1AI突變和雜合型使用伊立替康可產(chǎn)生致死性腹瀉可能，此類患者應(yīng)慎用伊立替康。 2.吉西他濱與順鉑? ?2006年Ken A Olaussen等對761例NSCLC患者術(shù)后的ERCC1表達(dá)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后含鉑方案化療延長ERCC1低表達(dá)者的生存，對ERCC1高表達(dá)者無效。ROSELL等研究顯示，ERCC1與順鉑活性呈負(fù)相關(guān)，RRM1與吉西他濱活性呈負(fù)相關(guān)。吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案的療效與ERCC1和RRM1兩個(gè)基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性，也就是說如果這兩個(gè)基因表達(dá)比較高不建議使用GP方案。 3.紫杉醇與長春新堿??抗微管類化療藥主要分為兩類，一類是促進(jìn)微管聚合的化療藥以紫杉醇為代表，另一類是促進(jìn)微管解聚的藥物以長春新堿為代表。前期多項(xiàng)臨床研究顯示，TUBB3基因與抗微管類化療藥的療效有關(guān)，低TUBB3表達(dá)水平的腫瘤患者接受紫杉醇或長春新堿的療效較好，反之，則較差。 4.依托泊苷??依托泊苷為細(xì)胞周期特異性藥物，是DNA拓?fù)涿窱I（TOP2A）抑制劑，前期臨床研究顯示，高表達(dá)的TOP2A 使用依托泊苷效果較好，低表達(dá)的TOP2A對依托泊苷耐藥。 二.基因檢測在指導(dǎo)化療決策中的作用（以乳腺癌為例子） 乳腺癌患者根據(jù)術(shù)后病理及免疫組化結(jié)果分為Luminal A型、Luminal B型、Her2陽性、三陰性乳腺癌。免疫組化結(jié)果內(nèi)容很多，我們只需要看4個(gè)指標(biāo)：ER、PR、HER2、Ki67。所謂三陰性乳腺癌，就是ER、PR、HER2都是陰性的乳腺癌。HER2陽性乳腺癌，顧名思義就是HER2陽性的乳腺癌。一般來說，三陰性乳腺癌和HRE2陽性乳腺癌，屬于惡性程度比較高的乳腺癌，手術(shù)切除后，三年內(nèi)仍然是復(fù)發(fā)高峰，對于這兩種乳腺癌，邱醫(yī)生建議常規(guī)術(shù)后化療（除非腫瘤極小，腫瘤直徑小于0.5cm）。 下面，邱醫(yī)生主要來談一下對于術(shù)后輔助化療存在爭議的乳腺癌患者，具有如下特點(diǎn)：I或II期（腫瘤直徑小于5cm）、ER/PR陽性、HER2陰性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性。以前對于這部分患者我們都是“一刀切”，都進(jìn)行化療。殊不知其中的很大一部分患者化療并不能降低復(fù)發(fā)和延長生存期，反而會出現(xiàn)化療的毒副作用。篩選出不能從化療中獲益的患者，實(shí)現(xiàn)乳腺癌精準(zhǔn)治療而不是過度醫(yī)療。 乳腺癌21基因檢測 乳腺癌21基因檢測利用RT-PCR技術(shù)，通過檢測16個(gè)腫瘤相關(guān)基因（增殖、侵襲、HER2和激素等相關(guān)基因）和5個(gè)參考基因的表達(dá)情況，將檢測結(jié)果量化為復(fù)發(fā)評分（Recurrence Score,RS）,從而預(yù)測10年內(nèi)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和化療獲益。復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)（RS）<><><31，復(fù)發(fā)中風(fēng)險(xiǎn)， rs="">31復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)。<31，復(fù)發(fā)中風(fēng)險(xiǎn)，> 乳腺癌21基因檢測篩選化療人群 兩個(gè)重要的臨床研究給了我們答案 1.NSABP B20研究是在激素受體陽性（ER/PR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-），腋淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者中進(jìn)行，探索患者術(shù)后是否需要輔助化療。結(jié)果顯示，21基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)（RS）分析發(fā)現(xiàn)，低風(fēng)險(xiǎn)患者從化療中不獲益，高風(fēng)險(xiǎn)患者可從化療明顯獲益；而中等風(fēng)險(xiǎn)患者化療獲益不明確。 2.TAILORx研究正是針對這些RS中等風(fēng)險(xiǎn)患者是否需要輔助化療進(jìn)行探討。TAILORx研究入組了9427例激素受體陽性（ER/PR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-），腋淋巴結(jié)陰性的女性乳腺癌患者，均進(jìn)行了21基因檢測。 結(jié)果顯示: a.復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)（RS）<> b.18<> c.RS>31，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，建議化療。 基于前期的臨床研究結(jié)果，美國NCCN指南及國內(nèi)的CSCO指南已經(jīng)明確規(guī)定了21基因檢測預(yù)測化療的重要性和必要性。 基因檢測與免疫治療 接受PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療之前，為什么要先做基因檢測？ 1.攜帶JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突變的患者，可能對PD-1抑制劑天然耐藥。 2.伴有MDM2/MDM4擴(kuò)增、EGFR突變，使用PD-1抑制劑，可能發(fā)生爆發(fā)進(jìn)展。 3.MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的患者或dMMR（錯(cuò)配修復(fù)基因缺失）的患者可以使用PD-1抑制劑，效果好。 4.攜帶POLE/POLD1基因突變的患者，使用PD-1抑制劑，療效較好。。 基因檢測與遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估 基因檢測可用于具有腫瘤家族史的個(gè)體的患癌風(fēng)險(xiǎn)評估。腫瘤的發(fā)生與遺傳密切相關(guān)，具有家族聚集性。通過基因檢測，可以了解罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)程度，進(jìn)行全面的生活調(diào)整或醫(yī)療干預(yù)，降低或延緩疾病發(fā)生。 好萊塢影星安吉麗娜·朱莉的母親和姨媽因乳腺癌去世。2013年她本人通過基因檢測得知，自己遺傳攜帶了腫瘤易感基因BRCA1，使得她患乳腺癌及卵巢癌幾率高達(dá)87%和50%。2014年4月和2015年3月接受了雙側(cè)乳腺切除手術(shù)和卵巢切除手術(shù)來預(yù)防腫瘤的發(fā)生。 林奇綜合征：又稱遺傳性非息肉病性大腸癌，本質(zhì)在于MLH1、 MSH2、MSH6、 PMS2四個(gè)基因的遺傳缺陷，基因診斷已成為林奇綜合征的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 遺傳性息肉病性結(jié)直腸癌綜合征：可以做APC基因檢測幫助判斷。 遺傳性彌漫性胃癌綜合征：該綜合征與CDH1基因突變有關(guān)，其中男性患彌漫性胃癌的風(fēng)險(xiǎn)約為67%，女性約為83%。 遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征：與HBOCS與BRCA1/2基因突變有關(guān)。 黑斑息肉綜合征：與PJS與STK11基因突變有關(guān)。 是不是所有腫瘤患者都需要做基因檢測？ 2015年,美國前總統(tǒng)奧巴馬提出“精準(zhǔn)醫(yī)療”這樣的概念。所謂精準(zhǔn)醫(yī)療指的是針對每一個(gè)病人的具體病情，正確選擇并精確的應(yīng)用適當(dāng)?shù)闹委煼椒ǎ珳?zhǔn)檢測、精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療三個(gè)階段。而靶向治療就是精準(zhǔn)醫(yī)療的基石，比喻為“一把鑰匙開一把鎖”，針對不同的基因突變選用不同的靶向藥物。 從理論上來說，所有腫瘤患者均應(yīng)該接受盡可能全面的基因檢測；但從現(xiàn)實(shí)來說，則應(yīng)依據(jù)實(shí)際情況，針對目前已經(jīng)有的靶向藥物特異性的進(jìn)行基因檢測。 送檢標(biāo)本的推薦建議 一般推薦的優(yōu)先順序是：新鮮的組織標(biāo)本（最近手術(shù)或活檢新取的組織標(biāo)本）＞1-2年內(nèi)的組織標(biāo)本＞最新的血標(biāo)本＞2年以上的舊的組織標(biāo)本。 基因檢測套餐如何選？ 針對市場上從幾千到數(shù)萬的檢測套餐，患者就犯難了，這到底該怎么選？下面邱醫(yī)生給大伙分析一下，舉個(gè)簡單的例子。1.你去餐廳點(diǎn)菜，菜單一上來，我們看到會有箭頭的推薦菜。一般來說點(diǎn)推薦菜是50%以上的幾率滿意。如果不滿意，可以再繼續(xù)點(diǎn)其它菜。2.直接把菜單里面的十幾種菜都點(diǎn)一遍，雖然花錢多，但是這樣的話選到自己滿意菜的幾率也高，不需要重新再點(diǎn)。幾千塊錢的套餐就是我上面提到的推薦菜，上萬的套餐就是菜單里面的菜全點(diǎn)一遍。一般來說，邱醫(yī)生推薦后者，但是還需要根據(jù)每個(gè)患者的情況量力而行。 治療一段時(shí)間后是否要重新做檢測？ 正在接受靶向藥物治療的腫瘤患者隨著治療的進(jìn)行，對藥物的敏感性會發(fā)生變化，通過基因檢測，可以隨時(shí)監(jiān)測患者的治療反應(yīng)，指導(dǎo)臨床維持原始治療方案或進(jìn)行治療方案的更改。比如，肺癌EGFR突變的患者，初期使用吉非替尼效果好，后因出現(xiàn)T790M突變導(dǎo)致耐藥，更換成奧西替尼通常會繼續(xù)有良好的療效。 最后，為廣大癌癥患者帶來一點(diǎn)福利，有計(jì)劃進(jìn)行基因檢測的患者，可加微信30842121聯(lián)系《指南解讀》主編黃醫(yī)生，有機(jī)會通過我們與相關(guān)檢測公司聯(lián)系獲取一定程度的檢測費(fèi)用減免（8折）！ END |
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