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近年來，針對早期乳腺癌的多基因檢測系統(tǒng)不斷成熟并陸續(xù)面世，多個(gè)權(quán)威指南均推薦多基因檢測用于早期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。比如，2017年8月，著名期刊JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY（IF:28.245）更新了美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）多基因檢測早期浸潤性乳腺癌的臨床指南, 提高了MammaPrint檢測在臨床應(yīng)用的推薦證據(jù)級別。2018年1月，美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第8版癌癥分期系統(tǒng)將在全球啟用，并推薦乳腺癌采用Oncotype Dx多基因檢測的適應(yīng)癥。2019年4月，中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南同樣更新了多基因檢測的內(nèi)容，重點(diǎn)推薦乳腺癌術(shù)后輔助治療前評估及檢查增加“70基因mammaprint檢測”。自此，針對中國人群乳腺癌多基因檢測也有了臨床指南的推薦，多基因檢測可使乳腺癌診療從傳統(tǒng)組織學(xué)分級預(yù)測預(yù)后邁向基因檢測的精準(zhǔn)治療時(shí)代。  CSCO乳腺癌診療指南多基因檢測價(jià)值 CSCO指南：在早期乳腺癌病理學(xué)診斷中，多基因表達(dá)譜檢測不僅可為臨床病理分型提供信息，而且大量循證醫(yī)學(xué)證實(shí)在乳腺癌預(yù)后評估和療效預(yù)測中的作用。目前國際上常用的多基因表達(dá)譜檢測包括：21 基因表達(dá)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估（Oncotype DX ）、70基因表達(dá)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估（MammaPrint）、PAM-50 ROR 、EndoPredict以及Breast Cancer Index 等，用于早期浸潤性乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療后5年內(nèi)的預(yù)后評估。在乳腺癌的術(shù)后輔助治療/輔助治療前腫瘤相關(guān)評估中，國外指南推薦多基因檢測作為部分ER/PR 、HER2- 患者選擇輔助化療的重要依據(jù)。5種多基因檢測產(chǎn)品如下表。  多基因檢測產(chǎn)品一覽表 NCCN乳腺癌Version 2.2019 — July 2, 2019 雖然NCCN和CSCO指南均提到上述5種基因檢測，目前國內(nèi)臨床上應(yīng)用較多的是21基因和70基因，那么這2種基因檢測如何指導(dǎo)臨床，效果如何，下面我們具體分析。  01 21基因檢測 根據(jù)國際臨床數(shù)據(jù)，目前Oncotype DX可用于ER/PR 、HER2-、淋巴結(jié)陰性, 傳統(tǒng)病理因素評估預(yù)后良好（T1-2N0M0） 的患者，為標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療后是否進(jìn)行輔助化療提供決策參考。根據(jù)RS（0-100）分值將患者分為三組：低危（RS<18）， 中危(18≤RS<31)，高危(RS≥31)。低危組輔助化療不獲益，高危組輔助化療獲益，中危組不明確。 但是中間評分是一個(gè)“灰色地帶”，這部分人群很難決定最佳的輔助療法。為了解決這一問題，研究者開展了一項(xiàng)隨機(jī)III期試驗(yàn)TAILORx[i]，結(jié)果顯示對T1-2N0M0，ER 、HER2-、RS評分11-25分的患者，70%可以免除化療。基于此結(jié)果，2018年NCCN指南重新界定21基因復(fù)發(fā)評分閾值，低危（RS<26）， 中危(26≤RS<30)，高危(RS≥31)。即使21基因重新界定評分閾值，中度風(fēng)險(xiǎn)患者仍無法明確是否選擇化療？ 02 Mamma Print檢測 NCCN指南和CSCO指南推薦Mammaprint可用于ER/PR 、HER2-、淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)1-3個(gè)陽性的早期浸潤性乳腺癌患者，可以評估5年或10年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。檢測結(jié)果分為兩組，低風(fēng)險(xiǎn)組（0.001-1.000）和高風(fēng)險(xiǎn)組（-1.000-0.000）。對于臨床高風(fēng)險(xiǎn)/Mammaprint檢測為低風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以安全的避免化療。 No.1 Mamma Print涵蓋基因 MammaPrint涵蓋6個(gè)腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的信號通路，包括：生長信號自給自足、對抗生長信號不敏感、組織浸潤和轉(zhuǎn)移、無限復(fù)制潛力、持續(xù)血管生成、逃避凋亡等與乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號通路[i]。  Sun Tian, et al. Biomarker Insights. (Nov 2010) 5: 129-138. No.2 Mamma Print指導(dǎo)患者化療與否（臨床高風(fēng)險(xiǎn)/Mamma Print低風(fēng)險(xiǎn)患者無需接受化療）-MINDACT研究 2016年發(fā)表于The New England Journal of Medcine[i]的MINDACT研究驗(yàn)證了MammaPrint的預(yù)后作用-指導(dǎo)患者化療。這是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)，入組2007-2011年、9個(gè)國家、112個(gè)中心的6693例18~70歲的T1、T2或可手術(shù)的T3期，以及淋巴結(jié)陰性或1-3個(gè)淋巴結(jié)陽性的浸潤性乳腺癌患者。主要研究終點(diǎn)為5年無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）/ 無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移間期（DMFI）。研究分別通過70基因和Adjuvant Online V8.0臨床病理檢測確定基因風(fēng)險(xiǎn)和臨床風(fēng)險(xiǎn)，41%(N=2745)兩種檢測均為低風(fēng)險(xiǎn)的患者不選擇輔助化療，27%（n=1806)兩種檢測均為高風(fēng)險(xiǎn)的患者選擇輔助化療。而9%（N=592）高基因風(fēng)險(xiǎn)/低臨床風(fēng)險(xiǎn)，或23%（N=1550）低基因風(fēng)險(xiǎn)/高臨床風(fēng)險(xiǎn)的患者隨機(jī)分配進(jìn)輔助化療組或觀察組。隨訪時(shí)間≥10年，而接受內(nèi)分泌治療的患者隨訪時(shí)間至少15年。  Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29. 結(jié)果顯示，臨床高風(fēng)險(xiǎn)/基因低風(fēng)險(xiǎn)組的患者化療組 vs不化療組，5年DMFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，95.9% vs 94.4%（HR=0.78, 95%CI: 0.50~1.21, P=0.267)。此外，5年DMFI結(jié)果類似，化療組96.6% vs 不化療組95.3%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.76，95%CI: 0.47~1.22，P=0.253）。  Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29. 而在臨床低風(fēng)險(xiǎn)/基因高風(fēng)險(xiǎn)組的患者中，化療組 vs不化療組5年DMFS和5年DMFI亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是臨床低風(fēng)險(xiǎn)/基因高風(fēng)險(xiǎn)組共592例患者，預(yù)估需要900-1000例患者/單臂入組，才有可能得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的數(shù)據(jù)，因此該試驗(yàn)不能夠評估該患者群體化療vs不化療的療效。  Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29. 綜上所述，MammaPrint檢測用于臨床高風(fēng)險(xiǎn)患者（傳統(tǒng)會(huì)推薦接受輔助化療），檢測結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)時(shí)（46%（1550/3356）），接受化療并不能顯著獲益，從而這部分患者避免了化療痛苦，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 21基因和70基因是目前臨床上應(yīng)用較廣的2種檢測方式，最后我們簡單地總結(jié)如下：  總結(jié) 經(jīng)過100多年的發(fā)展，從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、經(jīng)典醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué)，再到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，乳腺癌診療決策出現(xiàn)了巨大變化?；颊呋镜呐R床信息，如年齡、家族史、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、病理學(xué)、免疫組化和Ki-67等對臨床的指導(dǎo)非常重要，聯(lián)合多基因檢測，可以使傳統(tǒng)需要化療的患者部分免于化療。MammaPrint是經(jīng)FDA批準(zhǔn)、CE認(rèn)證的用于早期浸潤性乳腺癌的體外診斷檢測，可評估患者5年內(nèi)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。其檢測結(jié)果明確的分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)，免除了21基因中等風(fēng)險(xiǎn)評估的不確定性，同時(shí)Mammaprint產(chǎn)品已經(jīng)由臻和科技正版引進(jìn)國內(nèi)，作為唯一的經(jīng)FDA510(k)批準(zhǔn)的證據(jù)等級1A的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)檢測產(chǎn)品，為醫(yī)生和患者提供更精準(zhǔn)的治療建議，更好的服務(wù)于臨床。 [1] Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):111-121. [2] Sun Tian, et al. Biomarker Insights. (Nov 2010) 5: 129-138. [3] Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29.  |
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