肺癌是當今世界死亡率排位第一的惡性腫瘤，而EGFR是肺癌中最重要的驅(qū)動基因，約40%-60%的肺腺癌患者存在EGFR基因突變。EGFR變異類型多種多樣，除Del19和L858R兩個熱點突變外，幾個罕見突變與藥物敏感性的關系也較為明確，如18外顯子上的G719X、E709X、Del18，20外顯子上的Ins20、S768I和21外顯子上的L861Q。

然而，仍存在一些更為罕見的突變，尤其是雙突變現(xiàn)象，對藥物敏感性的報導相對較少，難以明確的指導靶向藥應用。近期遇到一位肺腺癌患者，采用組織進行基因檢測，同時檢出18號外顯子p.G719A突變和21號外顯子p.L861Q突變。這兩種類型的突變均為敏感突變，但同時發(fā)生時會產(chǎn)生怎樣的效應呢？

其實單從理論層面，雙位點錯義突變產(chǎn)生的效應是不可預估的。我們知道，功能依賴于結構，靶向藥物的作用原理就是通過與蛋白中所謂的活性結合腔結合，競爭性阻止內(nèi)源性底物進入結合腔，從而達到阻斷蛋白功能的目的。單一的p.G719A突變和p.L861Q突變都會導致EGFR蛋白特定結合腔與吉非替尼（特瑞莎）的結合，使得腫瘤對藥物敏感。而雙敏感突變的結果要么是藥物能夠與兩個位點都結合，要么由于空間位阻效應使得藥物難以與任何一個位點結合，要么可能直接導致兩個活性結合腔與藥物匹配性都下降。

那么該患者對藥物敏感性的真實反應是怎樣的呢？根據(jù)患者自述，自本次基因檢測之前已服用正版易瑞沙（吉非替尼）一年半，而如今檢出兩種突變依然存在，而且豐度比較高，推測易瑞沙對該患者并未起很好的作用，也就是患者對該藥不敏感。

那么有沒有可參考的靶向治療策略呢？2017年《Journal of Thoracic Oncology》上的一篇文章報導了類似的情況。該報道中一名35歲的女性肺癌患者，攜帶了EGFR的L858M和L861Q突變，這是一對經(jīng)常成對出現(xiàn)突變的位點，推測可能的原因是單獨一個位點突變不會驅(qū)動腫瘤的發(fā)生，只有兩個位點都發(fā)生了突變，才具備驅(qū)動細胞惡性增殖的能力。該患者對EGFR一代靶向藥物（如易瑞沙、特羅凱）、三代靶向藥物（泰瑞沙等）都耐藥，當使用第二代靶向藥物阿法替尼和西妥昔單抗聯(lián)合治療時，患者產(chǎn)生了部分治療應答。之所以選用這樣的治療策略是因為阿法替尼和西妥昔單抗（愛必妥）聯(lián)合的效用一直有報道。阿法替尼已經(jīng)獲批用于非小細胞肺癌的治療，而且有報道，對于一代靶向藥物耐藥之后，使用阿法替尼聯(lián)合愛必妥可以獲得一定的治療應答。

阿法替尼和西妥昔單抗聯(lián)用的機制還不清楚，但阿法替尼可能是治療EGFR罕見突變的一個有益選擇。發(fā)表在《lung cancer》上的一篇文章（PMID:30477806）回顧性分析了第一代EGFR- tkis組的總緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）與既往報道一致，阿法替尼的療效在EGFR罕見突變患者中較第一代EGFR-TKIs有統(tǒng)計學上的顯著優(yōu)勢。

《lancet oncology》上一篇文章（PMID: 26051236）報導了600名非小細胞肺癌患者使用阿法替尼的療效的數(shù)據(jù)。阿法替尼對于非小細胞肺癌的隱藏的某些類型的罕見EGFR突變的腫瘤，尤其Gly719Xaa，Leu861Gln和Ser768Ile是有活性的，但在其它突變類型中活性較低。但對于de-novo Thr790Met Thr790Met和20號外顯子插入突變的患者的臨床效果不佳。

EGFR非經(jīng)典突變在所有EGFR突變中占比12-15.5%左右 ，阿法替尼治療非經(jīng)典突變療效卓越，美國阿法替尼說明書在2018年做出變更：將阿法替尼一線治療的人群擴大為非耐藥性EGFR突變(包括L861Q突變、G719X突變和S768突變)的轉移性SCLCN。西妥昔單抗在非小細胞肺癌治療中也被獲批，阿法替尼和西妥昔單抗聯(lián)合也是臨床較為經(jīng)典的用藥方案，希望將來出現(xiàn)更多的研究數(shù)據(jù)為臨床用藥提供指導。

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