一周概覽——腫瘤與免疫

本周的文獻(xiàn)閱讀主要關(guān)注的是腫瘤的免疫，主要學(xué)習(xí)了抗腫瘤免疫循環(huán)的相關(guān)內(nèi)容。

一．抗腫瘤免疫循環(huán)

上圖是腫瘤免疫循環(huán)的示意圖，對(duì)于導(dǎo)致有效殺死癌細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，必須啟動(dòng)一系列逐步事件，并允許持續(xù)和迭代擴(kuò)展。在第一步中，腫瘤發(fā)生產(chǎn)生的新抗原釋放（腫瘤死亡），并被樹突細(xì)胞（dendritic cells，DC）捕獲用于處理（步驟1）。接下來(lái)，樹突狀細(xì)胞（DC）和抗原遞呈細(xì)胞（APCs）向T細(xì)胞呈現(xiàn)MHCI和MHCII分子上捕獲的抗原（步驟2），導(dǎo)致針對(duì)被視為外源或中央耐受不完全的癌癥特異性抗原的效應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)的啟動(dòng)和激活（步驟3）。在此階段確定免疫應(yīng)答的性質(zhì)，其中效應(yīng)性T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例的平衡是最終結(jié)果的關(guān)鍵。之后，激活的效應(yīng)性T細(xì)胞（CTLs）傳遞（步驟4）并浸潤(rùn)腫瘤床（步驟5），特別是通過(guò)T細(xì)胞受體（TCR）與MHCI結(jié)合的同源抗原之間的相互作用識(shí)別并結(jié)合癌細(xì)胞（步驟6），并殺死靶癌細(xì)胞（步驟7）。殺死癌細(xì)胞釋放額外的腫瘤相關(guān)抗原（再次進(jìn)行步驟1），以增加后續(xù)循環(huán)中反應(yīng)的廣度和深度。

二．抗腫瘤免疫的刺激與抑制因子

癌癥免疫循環(huán)的每一步都需要許多因素的協(xié)調(diào)，包括刺激性和抑制性。綠色顯示的刺激因子促進(jìn)免疫，而紅色顯示的抑制因子有助于控制免疫過(guò)程，降低免疫活性和/或預(yù)防自身免疫。免疫檢查點(diǎn)蛋白，如CTLA4，可以通過(guò)主要作用于T細(xì)胞發(fā)育和增殖水平來(lái)抑制主動(dòng)免疫反應(yīng)的發(fā)展（步驟3）。我們將其與免疫變阻器（“免疫調(diào)節(jié)器”）因子（如PD-L1）區(qū)分開來(lái)，PD-L1具有抑制功能，主要調(diào)節(jié)腫瘤床的主動(dòng)免疫反應(yīng)（步驟7）。文中給出了這些因素的例子以及它們可以采取的主要步驟?？s寫如下：IL，白細(xì)胞介素；TNF，腫瘤壞死因子；IFN，干擾素；CDN，環(huán)二核苷酸；ATP，三磷酸腺苷；HMGB1，高遷移率群蛋白b1；TLR，toll樣受體；HVEM皰疹病毒進(jìn)入介質(zhì)；GITR，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNFR家族相關(guān)基因。；CTLA4，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4；PD-L1，程序性死亡配體1；CXCL/CCL，趨化因子基序配體；LFA1，淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1；ICAM1，細(xì)胞內(nèi)粘附分子1；VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；IDO，吲哚胺2,3-二氧酶；TGF，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子th因子；btla，b-和t-淋巴細(xì)胞衰減器；VISTA，T細(xì)胞活化的V域抗原抑制因子；LAG-3，淋巴細(xì)胞活化基因3蛋白；MIC，MHCⅠ類多肽相關(guān)序列蛋白；TIM-3，T細(xì)胞免疫球蛋白域和粘蛋白域-3。盡管沒(méi)有說(shuō)明，但重要的是要注意腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和骨髓源性抑制細(xì)胞是許多這些抑制因子的關(guān)鍵來(lái)源。

三．抗腫瘤免疫的啟動(dòng)：抗原釋放、表達(dá)和T細(xì)胞啟動(dòng)

1.癌癥疫苗雖然受期待但受限于兩個(gè)方面。首先，直到最近，人們普遍缺乏對(duì)如何免疫人類患者以獲得有效的細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)的理解。這一限制反映了關(guān)于所用抗原的特性、其輸送方式、所需佐劑類型以及所需T細(xì)胞應(yīng)答的主要特征的不確定性（Palucka和Banchereau，2013年）。第二，在腫瘤微環(huán)境中存在免疫抑制劑可能會(huì)在臨床相關(guān)的腫瘤殺傷發(fā)生之前抑制或失活抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，只要這些負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)存在，單獨(dú)使用基于疫苗的方法的前景可能是有限的。

2.人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到腫瘤本身就是一種內(nèi)源性疫苗，一些傳統(tǒng)療法（放療、化療、消融等）被認(rèn)為以促進(jìn)免疫的方式引起腫瘤細(xì)胞死亡。

3.通過(guò)過(guò)繼性T細(xì)胞療法繞過(guò)疫苗接種

其中最成熟的是“CARs”或嵌合抗原受體的使用，患者的T細(xì)胞被一種編碼抗腫瘤表面抗原（通常是CD19）的抗體的結(jié)構(gòu)體轉(zhuǎn)染到T細(xì)胞信號(hào)域（Kochenderfer和Rosenberg，2013年）。該方法無(wú)需免疫接種，甚至可以通過(guò)輸注大量修飾的T細(xì)胞來(lái)克服免疫抑制機(jī)制。這可以推動(dòng)癌癥免疫循環(huán)的革命，增強(qiáng)刺激性免疫因子的積累，并可能促進(jìn)循環(huán)的最終自我傳播。

四．T細(xì)胞啟動(dòng)和激活

無(wú)論腫瘤抗原是外源遞送還是由內(nèi)源性DC捕獲和呈遞，另一種干預(yù)癌癥免疫周期的策略涉及控制T細(xì)胞活化?？笴TLA4抗體的主要作用機(jī)制，阻斷T細(xì)胞主要負(fù)調(diào)節(jié)因子（CTLA4）與其配體B7.1和B7.2的相互作用。在淋巴器官（或外周）中的抗原呈遞期間，T細(xì)胞應(yīng)答的擴(kuò)增被去抑制，從而促進(jìn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，包括腫瘤特異性T細(xì)胞。

五．免疫阻滯劑：PD-L1和PD-1

這些免疫調(diào)節(jié)劑的目標(biāo)是PD-L1:PD-1、PD-L1:b7.1和PD-L2:PD-1之間的相互作用。對(duì)于許多人類癌癥，腫瘤免疫循環(huán)是完整的，直到腫瘤細(xì)胞被T細(xì)胞殺死，這可以被PD-L1有效地抑制。一旦PD-L1:PD-1相互作用被阻斷，先前存在的抗癌T細(xì)胞可以迅速恢復(fù)其功能。

六．聯(lián)合免疫療法

有理由相信從疫苗到CARs的免疫治療方法與PD-L1或PD-1抑制劑聯(lián)合使用會(huì)更有效。針對(duì)癌癥免疫循環(huán)（步驟1-6）中的早期步驟，通過(guò)抑制腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子的方法更可能導(dǎo)致癌細(xì)胞殺傷。PD-L1和PD-1靶向治療表明，在腫瘤表達(dá)PD-L1的患者中，癌癥免疫周期的最初步驟是完整的，可能不需要進(jìn)一步增強(qiáng)。這些患者最常見(jiàn)的是對(duì)PD-L1或PD-1抑制作出快速和持久反應(yīng)的患者。在癌癥免疫循環(huán)的步驟1至6中具有缺陷的患者，可能最常見(jiàn)的是癌抗原特異性T細(xì)胞活化或T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中的缺陷。

在早期研究中，將CTLA4靶向治療（ipilimumab）與PD-1靶向抑制劑（nivolumab）相結(jié)合的一種方法似乎增強(qiáng)了患者的免疫活性。抗-CTLA4可以導(dǎo)致增強(qiáng)的抗原特異性T細(xì)胞的遞呈和活化以及可能從腫瘤微環(huán)境中清除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。PD-L1或PD-1的阻斷可以消除對(duì)T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞的抑制。通過(guò)抑制影響腫瘤免疫循環(huán)兩個(gè)步驟中的兩個(gè)靶點(diǎn)，觀察到對(duì)黑色素瘤患者（ORR:40%[21/52]；CR:10%[5/52]）的快速和深度反應(yīng)（根據(jù)修改的WHO標(biāo)準(zhǔn)，ORR：40％[21/52]; CR：10％[5/52] ]）。聯(lián)合治療似乎最有效地使那些不太可能單獨(dú)受益于PD-L1或PD-1抑制劑的患者受益。添加CTLA4靶向治療可能會(huì)解決PD-L1陰性患者的腫瘤免疫循環(huán)缺陷。

值得認(rèn)真考慮的其他組合包括腫瘤疫苗聯(lián)合抗PD-L1或抗PD-1，特別是如果有可能監(jiān)測(cè)患者的T細(xì)胞譜，以識(shí)別出次優(yōu)T細(xì)胞反應(yīng)的個(gè)體。此外，應(yīng)該積極探索與增強(qiáng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和浸潤(rùn)入腫瘤床的藥物的組合，因?yàn)檫M(jìn)入步驟在一些患者中可能是重要的。在該類中，抗VEGF抗體bevacizumab對(duì)VEGF的抑制似乎是基于臨床前和臨床文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提示是有希望。類似地，B-Raf抑制劑（vemurafenib）也可以增強(qiáng)T細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)。當(dāng)然，由于聯(lián)合治療的活性增加，增加或協(xié)同毒性的機(jī)會(huì)增加。這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了選擇特定于腫瘤逃避免疫根除能力的治療靶點(diǎn)的重要性，而靶點(diǎn)在介導(dǎo)免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫方面也可能發(fā)揮重要作用。

七．總結(jié)：

理解與癌癥相關(guān)的固有免疫生物學(xué)的目的是更好地利用針對(duì)癌癥的人免疫應(yīng)答的策略，以實(shí)現(xiàn)患者的安全、持久抗腫瘤免疫反應(yīng)和/或完全根除癌癥。多種系統(tǒng)因素可以影響或促成免疫治療的成功或失敗，并且導(dǎo)致治療復(fù)雜性。包括患者的腸道微生物群，他們的飲食，以及是否存在潛在的感染。

免疫療法臨床研究的早期數(shù)據(jù)表明，很少有癌癥療法能如此具有持久的活性。免疫反應(yīng)迅速、持久、適應(yīng)性強(qiáng)。一旦被激活，它就有可能自我擴(kuò)增。這些特征可以預(yù)防大多數(shù)癌癥治療所見(jiàn)的繼發(fā)性耐藥的發(fā)展。通過(guò)了解特定患者的生物學(xué)特性，免疫相關(guān)的生物標(biāo)記物可以使我們?yōu)閱蝹€(gè)患者繪制癌癥免疫循環(huán)，并使特定免疫療法或免疫療法組合的個(gè)性化定制治療成為可能。

圖3.可能影響癌癥免疫循環(huán)的療法

在癌癥免疫循環(huán)中發(fā)揮作用的眾多因素提供了廣泛的可能治療靶點(diǎn)。該圖突出了目前正處于臨床前或臨床評(píng)估中的一些療法。主要亮點(diǎn)包括：疫苗可主要促進(jìn)循環(huán)步驟2，抗-CTLA4可主要促進(jìn)循環(huán)步驟3，抗PD-L1或抗PD-1抗體可主要促進(jìn)循環(huán)步驟7。雖然未開發(fā)為免疫療法，但化療、放療和靶向治療可以主要促進(jìn)循環(huán)步驟1，并且VEGF的抑制劑可以潛在地促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤循環(huán)步驟5?？s寫如下：GM-CSF，粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子; CAR，嵌合抗原受體。

表1：腫瘤免疫循環(huán)中每個(gè)步驟的正向或者負(fù)向調(diào)節(jié)因子舉例

希望對(duì)大家有所幫助

（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科 靳勇 編譯）

譯者簡(jiǎn)介：

專業(yè)特長(zhǎng)：

1.肝硬化消化道大出血、頑固性腹水、門靜脈血栓的介入治療

2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良惡性實(shí)體腫瘤的介入微創(chuàng)治療

3.食道、胃腸道、呼吸道狹窄及膽道梗阻的介入微創(chuàng)支架治療

4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微創(chuàng)治療

5.子宮腺肌癥、子宮肌瘤、盆腔瘀血綜合征的介入治療

6.痔瘡的介入微創(chuàng)治療

7.創(chuàng)傷性淋巴瘺的介入治療