免疫檢查點(diǎn)阻斷治療是目前較前沿的腫瘤免疫療法之一，其利用可以特異性結(jié)合在腫瘤細(xì)胞或者免疫細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)的抗體，阻斷其作用，起到刺激免疫細(xì)胞、識(shí)別腫瘤細(xì)胞并發(fā)揮腫瘤殺傷的作用。目前研究較多的主要是針對(duì)PD-1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）的抗體。自從2014年7月第一款PD-1抑制劑在日本上市后，截至目前，已有5種PD-1/PD-L1在歐美上市，2018年6月15日中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)了PD-1抑制劑opdivo在中國(guó)上市，其主要治療適應(yīng)證是經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療無(wú)效的非小細(xì)胞肺癌（不包括敏感基因突變患者）。

免疫檢查點(diǎn)阻斷治療在胃癌治療中有多項(xiàng)臨床研究在進(jìn)行，其中pembrolizumab是一種抗PD-1單克隆抗體，此前已獲準(zhǔn)用于黑色素瘤治療。目前有一系列研究證實(shí)pembrolizumab對(duì)PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的進(jìn)展期食管胃癌有效。如Ⅰb期KEYNOTE-012試驗(yàn)評(píng)估pembrolizumab對(duì)實(shí)體瘤患者的療效，其中胃癌隊(duì)列納入了39例PD-L1陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管腺癌患者，36例患者療效可評(píng)估，可評(píng)估療效患者中有8例（22%）患者客觀緩解（無(wú)完全緩解），有5例患者發(fā)生了6次3～4級(jí)治療相關(guān)不良事件。KEYNOTE-059試驗(yàn)是pembrolizumab用于治療晚期胃癌的系列Ⅱ期臨床研究，納入了3個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1是納入了259例pembrolizumab用于二線化療以上失敗的晚期胃癌患者，隊(duì)列2是納入了25例pembrolizumab聯(lián)合一線化療方案用于未接受過(guò)化療的晚期胃癌患者，隊(duì)列3納入了31例未接受過(guò)化療的PD-L1陽(yáng)性晚期胃癌患者采用pembrolizumab單藥治療，隊(duì)列1客觀緩解率為11.6%、完全緩解率為2.3%，在PD-L1陽(yáng)性患者中客觀緩解率為15.5%、部分緩解率為13.5%、完全緩解率為2%，而PD-L1陰性患者客觀緩解率僅為6.4%，完全緩解率2.8%；隊(duì)列2中，PD-L1陽(yáng)性患者客觀緩解率為69%、總體客觀緩解率為60%；隊(duì)列3中客觀緩解率為26%、中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.3個(gè)月，中位總生存期為20.7個(gè)月?；诖私Y(jié)果，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了晚期胃癌作為pembrolizumab治療的適應(yīng)證之一。2018年6月在Lancet上發(fā)表了pembrolizumab的Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-061[13]結(jié)果，該研究納入了592例在鉑類+氟尿嘧啶類聯(lián)合化療期間疾病進(jìn)展的進(jìn)展期胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌，研究將患者隨機(jī)分組至pembrolizumab單藥治療組或單用紫杉醇組，在分析395例PD-L 1綜合陽(yáng)性評(píng)分≥1分患者時(shí)，pembrolizumab組的總生存期并未顯著延長(zhǎng)，中位生存期pembrolizumab組9.1個(gè)月、紫杉醇組8.3個(gè)月［HR=0.82，95%CI（0.66，1.03）］，2組的客觀緩解率也相近（16%比14%），但在不良反應(yīng)方面，3～5級(jí)不良事件發(fā)生率pembrolizumab組要低于紫杉醇組（14%比35%）。在KEYNOTE-061的研究結(jié)果中PD-L1陽(yáng)性并不能有效提示患者能從pembrolizumab單藥治療中獲益。

基于ATTRACTION-2試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果，抗PD-1單抗nivolumab成為了首個(gè)在亞洲獲得晚期胃癌治療適應(yīng)證批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。ATTRACTION-2試驗(yàn)[14]是在日本進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入了493例至少2種標(biāo)準(zhǔn)化療方案失敗的進(jìn)展期胃癌和食管胃結(jié)合部癌患者，納入患者被隨機(jī)分為nivolumab單藥組和安慰劑組，研究終點(diǎn)為疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法接受的毒性，nivolumab組的客觀緩解率為11%，中位總生存期nivolumab組優(yōu)于安慰劑組［5.3個(gè)月比4.1個(gè)月，HR=0.63，95%CI（0.51，0.78）］。但是需要注意的是，ATTRACTION-2試驗(yàn)納入的患者沒(méi)有經(jīng)過(guò)PD-L1表達(dá)的篩選，其納入人群也全是亞洲人。

近期在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的抗PD-1治療中發(fā)現(xiàn)，存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的患者對(duì)于PD-1的治療較錯(cuò)配修復(fù)完整（pMMR）的患者更能從中獲益，部分患者能達(dá)到持久緩解。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，存在dMMR的腫瘤可能比其他腫瘤含有更多的突變，這類突變產(chǎn)生的新抗原有被識(shí)別為“非自身抗原”（腫瘤抗原）的可能性?；谶@種假說(shuō)，Le等進(jìn)行了一項(xiàng)納入86例患者的研究，包括了胃癌在內(nèi)的12種dMMR腫瘤，結(jié)果提示，客觀緩解率為53%，完全緩解率為21%，證實(shí)了dMMR狀態(tài)是提示抗PD-1治療有效的生物標(biāo)志物。但有報(bào)道[17-20]提示，胃癌僅有8%～16%的患者為dMMR狀態(tài)。除此之外，Panda等[21]報(bào)道EB病毒（EBV）陽(yáng)性的胃癌患者在多線治療失敗后接受了PD-L1抗體的治療，在24個(gè)療程后其腫瘤大部分緩解，對(duì)其腫瘤組織標(biāo)本分析發(fā)現(xiàn)，其為微衛(wèi)星不穩(wěn)定陰性，EBV陽(yáng)性，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）較多，此結(jié)果提示，EBV陽(yáng)性也有可能是PD-1抗體治療有效的生物標(biāo)志物之一，相關(guān)的臨床研究也正在開(kāi)展（NCT03257163、NCT02589496、NCT02951091）。

除了抗PD-1治療外，以CTLA-4為治療靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)阻斷治療也有報(bào)道，CTLA-4是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白，能夠負(fù)向調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞應(yīng)答?？笴TLA-4治療可以阻斷CTLA-4與其配體之間的相互作用，從而促進(jìn)T細(xì)胞活化，浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。但遺憾的是，在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中晚期胃癌患者并未從CTLA-4單抗ipilimumab的治療中獲益，該研究納入了114例患者，隨機(jī)分為ipilimumab組和最佳支持治療組，其2組的中位總生存期分別為12.7和12.1個(gè)月，ipilimumab并未顯著改善患者總生存期。在CheckMate-032研究中，納入了160例接受了全身性化療方案期間疾病進(jìn)展的胃癌、食管癌以及食管胃結(jié)合部癌患者，患者被隨機(jī)分為3組，分別接受2周1次的nivolumab單藥3 mg/kg、3周1次的nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg治療、3周1次的nivolumab 3mg/kg + ipilimumab 1mg/kg治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg治療的結(jié)果優(yōu)于nivolumab單藥組和nivolumab 3mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg組（客觀緩解率24%比12%比8%）。目前，針對(duì)晚期胃癌的免疫檢查點(diǎn)抑制治療仍有多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行，進(jìn)一步篩查獲益人群和發(fā)現(xiàn)新的目標(biāo)靶點(diǎn)逐漸成為下一步的研究熱點(diǎn)。

腫瘤疫苗類型包括樹突狀細(xì)胞（DC）、T細(xì)胞、DNA、RNA、病毒載體、蛋白質(zhì)、多肽等，其目的是通過(guò)誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。早期的腫瘤疫苗主要是靶向自體抗原，但自體抗原很難誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性殺傷細(xì)胞。新生抗原是一類在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中由于其基因突變，經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄翻譯后可產(chǎn)生表達(dá)于主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的特異性抗原肽。新生抗原僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，具有腫瘤特異性。基于新生抗原的高度特異性，通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)測(cè)序和比較所有腫瘤外顯子并從中篩選出能被T細(xì)胞識(shí)別且誘發(fā)免疫反應(yīng)的新生抗原是新一代個(gè)體化腫瘤疫苗制備的基礎(chǔ)。

目前為止，僅有一種腫瘤疫苗被FDA批準(zhǔn)。2010年，provenge獲批成為首個(gè)治療無(wú)癥狀或微癥狀轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的腫瘤疫苗產(chǎn)品，其機(jī)制是采集患者外周血單核細(xì)胞，將前列腺酸性磷酸酶與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子共培養(yǎng)，培養(yǎng)產(chǎn)物即以前列腺酸性磷酸酶為靶向的抗原提呈細(xì)胞，將抗原提呈細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)后便可刺激T細(xì)胞，激活免疫反應(yīng)從而起到靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

隨著高通量測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，來(lái)自美國(guó)和德國(guó)的團(tuán)隊(duì)于2017年分別報(bào)道了腫瘤個(gè)體化疫苗在黑色素瘤治療中的應(yīng)用，在兩個(gè)試驗(yàn)中均沒(méi)有意外的毒性作用發(fā)生，其中一項(xiàng)研究報(bào)道了接受治療的6例患者中有4例在25個(gè)月隨訪期內(nèi)沒(méi)有復(fù)發(fā)，2例患者復(fù)發(fā)后接受了抗PD-1治療，在治療后腫瘤完全緩解；另一項(xiàng)研究報(bào)道中13例患者接受了治療，8例患者在23個(gè)月隨訪期內(nèi)沒(méi)有復(fù)發(fā)，2例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)但接受治療后腫瘤明顯縮小，1例患者復(fù)發(fā)后再接受了抗PD-1治療后腫瘤完全緩解，2例患者死亡。該結(jié)果提示，基于患者個(gè)體特異性的新生抗原腫瘤疫苗治療安全、有效，同時(shí)可以聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。近期已有關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌等臨床研究開(kāi)展。

針對(duì)胃癌的腫瘤疫苗治療在早期已有報(bào)道，采用HER2/DC疫苗對(duì)9例晚期胃癌患者的治療后，1例患者臨床癥狀緩解，另有1例患者出現(xiàn)了3個(gè)月穩(wěn)定期；另一項(xiàng)采用MAGE-A3/DC治療晚期胃癌的試驗(yàn)中，4例患者檢測(cè)到了抗原特異性T細(xì)胞，其中3例患者疾病有一定程度的緩解。

在胃癌中由于腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性高，而早期的靶向自體抗原的腫瘤疫苗療效不穩(wěn)定，基于高通量測(cè)序的新生抗原識(shí)別和篩選程序復(fù)雜，疫苗制備的時(shí)間周期長(zhǎng)，如何個(gè)體化篩選抗原，選擇能有效刺激激活腫瘤細(xì)胞的抗原等問(wèn)題仍需要克服。就目前的研究結(jié)果來(lái)看，新一代靶向新生抗原的個(gè)體化腫瘤疫苗具有巨大的應(yīng)用潛力，但其進(jìn)一步治療方案以及聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療仍需進(jìn)一步探索。

過(guò)繼性免疫治療是通過(guò)體外分選、培養(yǎng)并篩選出具有特異性識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞能力的免疫細(xì)胞，并將其回輸至患者體內(nèi)起到治療作用的一種療法，其依照過(guò)繼性免疫活性細(xì)胞的種類不同、針對(duì)的目標(biāo)靶點(diǎn)、免疫調(diào)節(jié)激活途徑以及產(chǎn)生殺傷作用的效應(yīng)細(xì)胞的不同又可分為多種類型。

最早出現(xiàn)的一類過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療是淋巴因子激活殺傷細(xì)胞和DC誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，這兩類細(xì)胞對(duì)于腫瘤的特異性識(shí)別和殺傷能力較差，目前已經(jīng)逐漸被淘汰，鮮有報(bào)道。另一類細(xì)胞是通過(guò)從接受手術(shù)患者的手術(shù)標(biāo)本中分離出的TIL，最早在1988年由Rosenberg等報(bào)道，通過(guò)體外細(xì)胞因子誘導(dǎo)刺激，擴(kuò)增TIL，并將其回輸至患者體內(nèi)。TIL是一組能特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞，但是由于腫瘤微環(huán)境、免疫逃逸等機(jī)制的存在，原始TIL能起到的腫瘤殺傷作用有限，但也有文獻(xiàn)報(bào)道TIL在胃癌中的表達(dá)情況可以判斷其預(yù)后。目前TIL治療胃癌以個(gè)案報(bào)道為主，臨床試驗(yàn)較少；而且TIL的限制主要在于其適用人群較少，并不是所有腫瘤中都能提取TIL，也不是所有的TIL都能在體外擴(kuò)增；除此之外，擴(kuò)增和培養(yǎng)TIL需要的時(shí)間可能持續(xù)數(shù)周以上。TIL在胃癌的治療中仍處在探索階段，目前TIL對(duì)于惡性腫瘤的治療中僅有一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)（NCT03935893）將胃癌納入作為適應(yīng)證。

另一類過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療是以T細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞（TCR-T）和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）為代表的基因工程改造的細(xì)胞。TCR-T療法是一種以修飾T細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤過(guò)繼免疫治療方法。Lu等在對(duì)TIL治療黑色素瘤的研究中發(fā)現(xiàn)了有部分T細(xì)胞表面具有腫瘤特異性T細(xì)胞受體，通過(guò)對(duì)T細(xì)胞受體進(jìn)行改造，構(gòu)建具有能夠特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞，通過(guò)體外擴(kuò)增并回輸至患者體內(nèi)進(jìn)行治療，可以提高免疫細(xì)胞抗腫瘤的效應(yīng)并降低自身免疫損傷等不良反應(yīng)。在2014年Tran等報(bào)道了1例晚期轉(zhuǎn)移性膽管癌患者接受了這種治療，通過(guò)構(gòu)建能夠特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原ErbB2相互作用蛋白的T細(xì)胞并回輸給患者，最終患者病情完全緩解；2017年該團(tuán)隊(duì)又報(bào)道了1例從轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的標(biāo)本中提取TIL并篩選鑒定出了能夠識(shí)別特異性抗原KRAS G12D的T細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外擴(kuò)增并回輸進(jìn)行治療，也出現(xiàn)了腫瘤緩解的現(xiàn)象，但該研究指出，該患者并非所有轉(zhuǎn)移灶都有緩解，有部分病灶與治療前并沒(méi)有明顯改變，這個(gè)結(jié)果提示，由于腫瘤的異質(zhì)性存在，并非所有腫瘤都能表達(dá)出同樣的特異性抗原，這也是TCR-T治療的局限性所在。TCR-T臨床試驗(yàn)?zāi)壳岸鄶?shù)處于Ⅰ期/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，其中有NCT03638206和NCT03941626將胃癌作為適應(yīng)證之一，目前正處于納入患者階段，尚無(wú)療效報(bào)道。

CAR-T療法目前是最成功的過(guò)繼性免疫療法之一。CAR-T治療是選擇針對(duì)的細(xì)胞表面抗原，T細(xì)胞取自患者自身的T細(xì)胞于體外改造，使其表達(dá)B細(xì)胞受體的抗原結(jié)合區(qū)，使得該區(qū)域與CD3 T細(xì)胞受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域融合，就可以不依賴MHC也能特異性識(shí)別細(xì)胞表面抗原，激活T細(xì)胞應(yīng)答。到目前為止，CAR-T技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第4代，CAR-T治療在血液系統(tǒng)類型腫瘤中應(yīng)用最為成功，目前已有靶向CD19針對(duì)B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床試驗(yàn)取得了巨大的成功，目前已被FDA批準(zhǔn)上市。但是與血液系統(tǒng)中的治療不同，在實(shí)體腫瘤中的CAR-T治療進(jìn)展緩慢。CAR-T的治療效果受限于治療靶點(diǎn)即腫瘤抗原的選擇，構(gòu)建的嵌合抗原受體若不能特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞將可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至危及生命。目前在美國(guó)ClinicalTrail網(wǎng)站注冊(cè)的針對(duì)胃癌的CAR-T臨床試驗(yàn)有13項(xiàng)，其中來(lái)自中國(guó)的臨床研究有10項(xiàng)，其余3項(xiàng)來(lái)自美國(guó)。目前多數(shù)仍在招募患者階段，大規(guī)模臨床應(yīng)用研究尚未開(kāi)展，目前也并未無(wú)相關(guān)療效報(bào)道。