一個(gè)抗癌藥物要獲批上市需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，只有在臨床研究中證實(shí)可給患者帶來助益，包括生存期的延長或者生活質(zhì)量的提高，才可能會(huì)被獲批上市。對于一個(gè)抗癌藥物是有其相應(yīng)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的，目前總生存時(shí)間（overall survival，簡稱OS）是被廣泛接受作為評價(jià)抗癌藥物治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)。

OS和相應(yīng)的替代終點(diǎn)

OS，即總生存時(shí)間是指從隨機(jī)化開始至患者因任何原因死亡的時(shí)間。也就是患者入組參加抗癌藥物的臨床研究的時(shí)間為開始時(shí)間，治療過程中可能因?yàn)椴∏檫M(jìn)展或毒副作用去世，或者因?yàn)椴∏檫M(jìn)展后從臨床研究中出組，出組后的患者使用了其他的治療措施最后去世。

OS這個(gè)指標(biāo)具有客觀、精確、易檢測、方便解讀等優(yōu)點(diǎn)，也是目前臨床研究的主要考察的指標(biāo)，是藥物能否讓患者獲益的金標(biāo)準(zhǔn)。中位總生存期（mOS）是指半數(shù)生存期，也就是當(dāng)累積生存率為0.5時(shí)所對應(yīng)的生存時(shí)間，表示有且只有50%的個(gè)體可以活過這個(gè)時(shí)間。

由于很多疾病是危及生命的，且沒有較好的替代療法。因此美國FDA同意藥企使用替代終點(diǎn)的指標(biāo)來代替OS，這也是一種加速獲批上市，加速批準(zhǔn)是一種“先批準(zhǔn)后驗(yàn)證的藥物監(jiān)管制度”。藥物上市后必須繼續(xù)進(jìn)行研究以確認(rèn)患者可以臨床獲益。

目前可能代替OS的指標(biāo)主要是下面幾個(gè)：

這里重點(diǎn)說一下大家比較熟悉的PFS，PFS在結(jié)直腸癌里是一個(gè)比較好的替代總生存期的指標(biāo)，但是對于肺癌則存在爭議。

小細(xì)胞肺癌由于進(jìn)展比較快，患者生存期比較短，所以一般可以使用PFS替代OS來評估一個(gè)治療的藥物。但是對于非小細(xì)胞肺癌患者而言，生存期比較長，總生存期往往受到后續(xù)治療的影響比較大，因此有研究者發(fā)現(xiàn)無進(jìn)展生存期PFS和總生存期OS沒有相關(guān)性。

后期治療的復(fù)雜影響了PFS和OS的一致性

腫瘤治療對于新藥的需求是非常急迫的，因此很多抗癌新藥的獲批是基于無進(jìn)展生存期PFS的數(shù)據(jù)。藥物上市之后繼續(xù)開展總生存期OS的研究。對于非小細(xì)胞肺癌來說，得益于不斷新出的靶向藥物，患者的總生存期不斷延長，因此患者在一線治療之后會(huì)進(jìn)行二線、三線治療，有些患者可能沒有進(jìn)行后續(xù)治療。這些因素都影響了他們的總生存期。

厄洛替尼是非小細(xì)胞肺癌中非常著名的靶向藥物，也是EGFR一代靶向藥物中的具有代表性的藥物。上圖是厄洛替尼和化療一線治療EGFR陽性肺癌的PFS曲線。厄洛替尼的中位PFS為13.1個(gè)月，化療為4.6個(gè)月，這具有壓倒性優(yōu)勢，使用特羅凱可以給EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌帶來PFS的顯著獲益。

達(dá)克替尼是EGFR基因突變的第二代靶向藥物，ARCHER 1050研究比較一線使用達(dá)克替尼和吉非替尼的PFS和OS。如上圖所示，達(dá)克替尼的中位PFS為14.7個(gè)月，吉非替尼的中位PFS為9.2個(gè)月?；颊咭痪€使用達(dá)克替尼比吉非替尼在無進(jìn)展生存期上獲益明顯。

ARCHER 1050的OS研究數(shù)據(jù)如上圖所示，達(dá)克替尼和吉非替尼一線治療EGFR陽性肺癌患者的亞洲人群使用達(dá)克替尼和吉非替尼的中位總生存期分別為34.2個(gè)月和29.1個(gè)月（p=0.1879，大于0.05），也就是說亞洲人群的OS數(shù)據(jù)沒有顯著差異，通俗的說就是對于亞洲患者，達(dá)克替尼的OS相比吉非替尼沒有顯著差異。但從藥物安全性的角度，達(dá)克替尼的副作用相對較大，因副作用降低劑量的比例大一些。

從這一點(diǎn)也可以看出后續(xù)治療的復(fù)雜情況，其實(shí)對OS數(shù)據(jù)影響較大，PFS數(shù)據(jù)具有顯著差異不一定等同于OS也具有顯著差異。

泰瑞沙能否再給出一份漂亮的成績？

奧希替尼是EGFR陽性突變的第三代靶向藥物，F(xiàn)LAURA研究則對比非小細(xì)胞肺癌在一線使用泰瑞沙或標(biāo)準(zhǔn)治療（一代靶向藥物易瑞沙或特羅凱）的療效情況。

上圖是FLAURA研究中奧希替尼與第一代靶向藥物頭對頭的比較，其中第一代靶向藥物的PFS為10.2個(gè)月，泰瑞沙一線治療EGFR陽性肺癌患者的PFS為18.9個(gè)月，相差了約一倍，差異曲線也分的比較明顯。對于無進(jìn)展生存期PFS而言，泰瑞沙給出了一份漂亮的成績。現(xiàn)在我們來看一下總生存期OS情況。

2019年ASCO會(huì)議上，基于Weibull生存模型，研究者預(yù)估奧希替尼一線治療組的中位OS為41.4個(gè)月，而一線使用易瑞沙或特羅凱的中位OS為30.6個(gè)月，臨床研究準(zhǔn)許一代靶向藥物患者耐藥后可以交叉到泰瑞沙治療組，但是預(yù)估數(shù)據(jù)表明兩組患者在OS是存在顯著差異的。奧希替尼和一代靶向藥物一線治療的5年生存率分別是31.1%和15.5%，也就是生存時(shí)間超過5年的患者差了一倍。

盡管預(yù)測數(shù)據(jù)是這樣的，但是一切還是要回到真實(shí)數(shù)據(jù)。因?yàn)楹芏嗯R床研究證實(shí)后期治療的復(fù)雜影響了OS和PFS的一致性，PFS的顯著差異不等于OS也是顯著差異的。今年9月我們將會(huì)了解泰瑞沙的OS數(shù)據(jù)。最快在這個(gè)月，我們可能得到消息，也就是FLAURA研究的OS數(shù)據(jù)是不是陽性的？泰瑞沙能否再給出一份漂亮成績，我們拭目以待。

OS是評估抗癌藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)

對于一個(gè)抗癌藥物，最終評估的指標(biāo)是這個(gè)藥物在總生存期上帶給病人的幫助，OS數(shù)據(jù)是目前評估其療效的金標(biāo)準(zhǔn)，也是最終看一個(gè)抗癌藥物能走多遠(yuǎn)，真正帶給患者多少的獲益的關(guān)鍵指標(biāo)。