第五節(jié) 因果關(guān)系推論

探索因果關(guān)系的流行病學(xué)研究是在人群中尋找因果關(guān)系三個基本條件的研究。和其他研究一樣，所有流行病學(xué)研究都不可能完全排除誤差存在的可能性，即使隊列研究和隨機對照試驗也不例外。根據(jù)研究設(shè)計和研究過程的特征，對研究中誤差及其大小進行評估，并利用現(xiàn)有知識進一步判斷研究結(jié)果的合理性，最后對因果關(guān)系存在的可能性做出判斷，這就是流行病研究推論因果關(guān)系的程序。

一、科學(xué)推論的一般原則

科學(xué)推論(scientific inference)是依據(jù)科學(xué)研究的結(jié)果對事物的本質(zhì)或普遍規(guī)律進行的推斷?？茖W(xué)推論需要遵循一定的原則，按照一定的程序，推論的一個重要部分是對結(jié)論正確性的評估。

推論有三個層次，一是根據(jù)某具體研究進行的推論，二是根據(jù)所有同類研究進行的推論，三是根據(jù)所有有關(guān)證據(jù)進行的推論(表5)。每一項科學(xué)研究都是對其所探索的問題進行的一次探索。在單個研究層面上，推論結(jié)果的正確性首先取決于研究的相關(guān)性和設(shè)計類型。比如，動物實驗發(fā)現(xiàn)的病因未必能外推到人類。再如，病例系列研究可以用來探索病因，但是由于其設(shè)計框架的問題，無論研究的其他方面多么的嚴(yán)謹(jǐn)，其因果關(guān)系的推論也不可能十分可靠。如果是一項高質(zhì)量的隨機對照試驗，其發(fā)現(xiàn)的因果關(guān)系應(yīng)是迄今可獲得的最可靠的結(jié)果。其次，推論的正確性取決于研究的方法學(xué)質(zhì)量和樣本量，研究質(zhì)量越高，樣本量越大，推論結(jié)果的正確性就越高。研究質(zhì)量的重要性大于樣本量，如果質(zhì)量很低，無論樣本量多大，結(jié)果都是不可信的。

表5 病因推論的兩個層次和兩個方面

假如一項研究是完美的，其人群代表性是高的，設(shè)計是合理的，測量是準(zhǔn)確的，執(zhí)行是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?，結(jié)果沒有任何誤差和偏倚，樣本量足夠大，那么該研究本身就足以對所研究的問題做出正確的推論。然而，完美的研究是不存在的，任何研究都可能存在這樣或那樣的問題，或多或少存在誤差和偏倚，因此可靠的推論往往不能基于單一的研究，而是建立在很多同類研究甚至相關(guān)研究的基礎(chǔ)之上。另外，其他有關(guān)知識和研究(如動物研究)結(jié)果可用來解釋因果關(guān)系的合理性，作為支持因果推論的補充證據(jù)。

下面將圍繞基于單個研究及所有證據(jù)的推論，討論因果關(guān)系推論的原則、程序和對結(jié)論正確性的判斷。

二、評價單個研究的真實性

即使是依據(jù)多項研究進行推論，原始研究的真實性(validity)仍然是推論正確性的重要決定因素，因此對原始研究真實性的評估是推論的前提。同理，評估一項研究的真實性也是流行病學(xué)病因推論的基礎(chǔ)。

（一）真實性和研究質(zhì)量

這里的真實性特指一項研究的內(nèi)部真實性(internal validity)，即在研究條件下觀察的結(jié)果與真實的接近程度。研究的目的在于求得真實，觀察與真實之間的差別叫偏倚或系統(tǒng)誤差。一項研究的偏倚與其結(jié)果的內(nèi)部真實性成反比。決定研究結(jié)果內(nèi)部真實性的是研究的方法學(xué)質(zhì)量，或簡稱研究質(zhì)量(methodological quality)。研究質(zhì)量是對研究偏倚控制程度的總體衡量。因此，研究質(zhì)量決定研究結(jié)果的真實性，質(zhì)量越高，偏倚就越小，結(jié)果的真實性就越高，結(jié)論正確的可能性就越大。

（二）決定研究質(zhì)量的因素

研究的質(zhì)量由研究的偏倚控制措施決定。首先，研究設(shè)計是一項研究控制偏倚最基本的方法，一項研究的質(zhì)量首先取決于研究設(shè)計的種類。比如，評價療效時，從設(shè)計上講，隨機對照試驗的質(zhì)量一般應(yīng)高于非隨機的對照試驗，后者又高于病例對照研究。對于病因研究，隊列研究的質(zhì)量高于病例對照研究，后者又高于病例系列研究。

第二，研究的質(zhì)量進一步取決于流行病學(xué)研究的一般偏倚控制措施，如收集資料的準(zhǔn)確性、組間測量的一致性、樣本的代表性、減少失訪、足夠的觀察時間等。

第三，研究的質(zhì)量還取決于一類研究設(shè)計特有的偏倚控制措施，比如臨床試驗可使用隨機分組、分組隱匿、盲法、維持原隨機分組(intention-to-treat)分析等偏倚控制措施。但一項研究不一定采取所有這些措施。使用的越多，偏倚控制就越好，質(zhì)量就越高。

另外，樣本量決定抽樣誤差的大小，決定結(jié)果估計的精確性，本質(zhì)上也是研究結(jié)果與真實接近程度的決定因素之一。

（三）評價研究質(zhì)量的方法

評價一項研究的質(zhì)量就是對該研究設(shè)計和偏倚控制措施進行分析和評價。一個簡單、快速、粗略的評價方法是根據(jù)研究設(shè)計的類型，將研究質(zhì)量(或研究提供的證據(jù)質(zhì)量)進行分級。圖10 是對病因證據(jù)的分級，不同研究提供的證據(jù)質(zhì)量自下而上逐漸遞增。證據(jù)分級(hierarchy of evidence)是快速評估真實性常用的參考工具。對于療效證據(jù)的分級，隊列研究上面還有隨機對照試驗。

圖10 研究設(shè)計與證據(jù)質(zhì)量

在研究設(shè)計的基礎(chǔ)上，更詳細的評價方法允許對同一類研究，根據(jù)其偏倚控制措施的多少和嚴(yán)謹(jǐn)程度，做進一步的質(zhì)量劃分。比如，對于一項隊列研究，可根據(jù)其收集資料的準(zhǔn)確性、樣本的代表性、失訪率、觀察時間的長短、混雜控制等，以及這些措施實施的適當(dāng)程度，將隊列研究的質(zhì)量進一步分為幾個等級。

將證據(jù)更加詳細地分級在理論上是可行的，但詳細證據(jù)分級方法的可重復(fù)性和實用價值有待研究。一般認(rèn)為將研究質(zhì)量分為3-5級就可以滿足病因推論的需要。比如：1, 高質(zhì)量：本研究的結(jié)論很可能是正確的；2, 中等質(zhì)量：未來研究有可能會改變本研究的結(jié)論；3, 低質(zhì)量：未來研究很有可能會改變本研究的結(jié)論；4, 很低質(zhì)量：本研究的結(jié)論很可能是錯誤的。

三、綜合所有證據(jù)的推論：希爾準(zhǔn)則

因果關(guān)系推斷就是判定兩個因素之間是否存在真實的因果關(guān)系，是科學(xué)推論的一種。病因推斷是因果關(guān)系推斷的一種，就是判定某因素是否某疾病真正的病因。

全面的病因推斷必須基于目前所有相關(guān)的研究，研究人類疾病病因，在人群中進行的流行病學(xué)研究提供了最重要最直接的證據(jù)，而其他(如離體和動物)研究的證據(jù)或可用于形成病因假設(shè)，或可用做人群研究的補充證據(jù)。

嚴(yán)格來講，因果關(guān)系推斷包括兩個層面，一是兩個事件之間是否存在因果關(guān)系，二是該因果關(guān)系的強弱，前者是對定性結(jié)論的推斷，后者是對定量結(jié)論的推斷，相對更難(表5)。目前常講的因果推斷主要指定性推斷。希爾(Hill)的九個條件是依據(jù)多項研究進行病因推論時常用的準(zhǔn)則。

1962年多爾(Doll)和希爾提出用流行病研究結(jié)果判斷病因的5條標(biāo)準(zhǔn)，1965年又將此標(biāo)準(zhǔn)增加為9條(表6)。今天，該標(biāo)準(zhǔn)常被簡稱為希爾準(zhǔn)則 (Hill's Criteria)，仍廣泛地用于人群研究中判斷因果關(guān)系。

表6 希爾病因推斷的九條標(biāo)準(zhǔn)

1.時間順序(temporal order)  時間順序指因必須先于果發(fā)生的時間關(guān)系，是判斷因果關(guān)系的必要條件。時間順序是任何一項流行病學(xué)研究必須提供的證據(jù)，它寓于研究設(shè)計之中。例如，在隊列研究伊始，可疑病因已經(jīng)存在，但結(jié)果事件還沒有發(fā)生。在時間順序的可信度上，臨床試驗、隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究依次降低。

2.關(guān)聯(lián)強度(strength of association)  關(guān)聯(lián)強度是用來評價病因和疾病之間關(guān)聯(lián)度高低的指標(biāo)，一般用相對危險指標(biāo)衡量，如相對危險度和比值比。兩個因素間關(guān)聯(lián)強度越高，該結(jié)果完全由于偏倚產(chǎn)生的可能性就越小，二者間存在因果關(guān)聯(lián)的可能性就越大。比如，吸煙和肺癌之間的相對危險度約為13，是極少見的高關(guān)聯(lián)強度，因此認(rèn)為吸煙是肺癌病因的可能性很大。關(guān)聯(lián)強度指標(biāo)也是任何一項流行病學(xué)研究必須提供的信息。

3.劑量反應(yīng)關(guān)系(dose-response relation)  指疾病的發(fā)生率隨可疑病因的強度或數(shù)量的變化而變化的現(xiàn)象。劑量反應(yīng)關(guān)系的存在進一步支持因果關(guān)系的存在。

時間順序、關(guān)聯(lián)強度和劑量反應(yīng)關(guān)系指標(biāo)都是一項流行病學(xué)研究內(nèi)部即可提供的信息。

4.研究的一致性(consistency)  指同類研究結(jié)果的一致性，一致性越高，因果關(guān)系的可能性就越大。評估一致性需要比較不同的研究，不能在一個研究內(nèi)得出一致性的結(jié)論。一致性又叫可重復(fù)性(repeatability)，是不同時間、不同地點、不同人群、不同研究者使用類似的研究方法可重復(fù)獲得相同或類似結(jié)果的可能性。被重復(fù)的次數(shù)越多，一致性越高，因果關(guān)系存在的可能性就越大。

5.實驗證據(jù)(experimental evidence)  實驗證據(jù)指關(guān)于某關(guān)聯(lián)的實驗性研究證據(jù)。在人群中的病因研究都屬于觀察性研究，觀察性研究的結(jié)論可能出錯，可以用更可靠的實驗性研究加以確證。例如，用隨機對照試驗證明在人群中減少吸煙可以降低肺癌的發(fā)病率，就是實驗證據(jù)。

6.生物學(xué)合理性(plausibility)  生物學(xué)合理性指某病因假設(shè)與該疾病有關(guān)的事實、知識和理論相符合或一致的程度，或前者與后者不相悖的程度。生物學(xué)合理性越高，因果關(guān)系的可能就越大。

7.生物學(xué)一致性(coherence)  生物學(xué)一致性指某病因假設(shè)與現(xiàn)有更一般的生物醫(yī)學(xué)事實、知識和理論相符合或一致的程度，或前者可以被后者解釋的程度。生物學(xué)一致性越高，因果關(guān)系的可能就越大。有人認(rèn)為，生物學(xué)合理性和生物學(xué)一致性十分近似，可以合二為一。

8.特異性(specificity)  特異性指病因和疾病之間的排他性或特異程度。如果一種病因只能引起一種疾病，或只在某特殊人群引起疾病，且該疾病只有一種病因，該病因與疾病的關(guān)系具有高度特異性。特異性越高，因果關(guān)系的可能就越大。

9.相似性(analogy)  相似性指存在已知的類似的病因和疾病的因果關(guān)系，由于可以類比的因果關(guān)系的存在，將加強新的因果關(guān)系的可能性。例如，如果已知某化學(xué)物有致癌作用，當(dāng)發(fā)現(xiàn)另一種類似的化學(xué)物與同一種癌癥也存在關(guān)聯(lián)時，類似的化學(xué)物質(zhì)也可致癌的可能性將加大。

10.在希爾準(zhǔn)則的基礎(chǔ)上，1991年美國流行病學(xué)家Marvyn Susser增加了預(yù)測力(predictive performance)一項，使該準(zhǔn)則共有10項標(biāo)準(zhǔn)。這是一項十分重要的補充。在科學(xué)上，對一個理論檢驗最有力的方法就是評估它的預(yù)測能力，簡單地說，就是利用該理論提出一個對未來或是過去的預(yù)測，然后再收集數(shù)據(jù)評估預(yù)測的正確性。比如，根據(jù)相對論可以預(yù)測核能的可能性，原子彈和核電站的成功反過來證明了相對論的正確性。再如，觀察性研究發(fā)現(xiàn)高血壓可能是心血管病的病因，依此可以預(yù)測降低血壓可以減少心血管病的發(fā)生，這個預(yù)測的確得到了抗高血壓藥物隨機對照試驗的支持，更進一步證明了高血壓是心血管病的病因的假說。

總之，以上10個標(biāo)準(zhǔn)中，存在關(guān)聯(lián)(包括劑量反應(yīng)關(guān)系)以及關(guān)聯(lián)的時間特征是判斷因果關(guān)系的必要條件和特異條件。必要的意思是它們必須存在，如果不存在，就可以否定因果關(guān)系的存在；特異的意思是這兩個條件是確立因果關(guān)系特有的條件，是每一項病因研究必須提供的信息，但不是論證其他問題的必要條件，如論證診斷的準(zhǔn)確性時則不需要。而其他7項條件是有關(guān)研究之間的信息或流行病學(xué)研究之外的知識，是非特異的條件，是科學(xué)推論中使用的一般性標(biāo)準(zhǔn)，其中結(jié)果的一致性最為重要。它們又是非必要的條件，即缺乏任何一項或所有7項，都不能足以否定因果關(guān)系的存在。另外，所有10項條件都不是充分條件，即使兩個事件的關(guān)系滿足了所有10項條件，也不能百分百肯定它是因果關(guān)系。

希爾準(zhǔn)則存在幾個明顯的重要的缺陷：第一，沒有考慮收集的原始研究是否全面和完整。第二，對原始研究證據(jù)的真實性(即原始研究的方法學(xué)質(zhì)量)沒有考評。如果兩個因素之間符合所有10個條件，提示二者很可能存在因果關(guān)系，但是如果關(guān)于這些條件的證據(jù)是不可信的，則沒有理由相信該因果關(guān)系的存在。

第三，希爾準(zhǔn)則將一個研究內(nèi)提供的信息以及可在研究間觀察到的信息和流行病學(xué)研究以外的信息混為一談，認(rèn)為它們是同等重要的。顯然，在判斷因果關(guān)系上，存在關(guān)聯(lián)(或劑量反應(yīng)關(guān)系)以及關(guān)聯(lián)的時間順序是特異的和必要條件，是判斷因果關(guān)系的基本條件，是特異的準(zhǔn)則。在非特異性準(zhǔn)則中，與生物學(xué)合理性、生物學(xué)一致性、特異性和相似性比較，研究的一致性、實驗證據(jù)和預(yù)測能力則更具有因果關(guān)系的判定能力。

第四，在非特異的標(biāo)準(zhǔn)中，一致性是最關(guān)鍵的條件，但是希爾對什么是一致性沒有量化的界定，因此很難判斷。況且，缺乏一致性可能是交互作用造成的，交互作用的存在支持了病因推斷的特異性的標(biāo)準(zhǔn)，因此一致性不好不一定是因果關(guān)系不存在，甚至很可能相反，不可一概而論。

四、綜合所有證據(jù)的推論：系統(tǒng)綜述

20世紀(jì)末，循證醫(yī)學(xué)出現(xiàn)，把對醫(yī)學(xué)領(lǐng)域因果關(guān)系的研究和推論推向了新的階段。循證醫(yī)學(xué)呼吁，臨床決策必須基于現(xiàn)有最好的證據(jù)，這些證據(jù)主要指人群中進行的醫(yī)學(xué)應(yīng)用型研究。依據(jù)證據(jù)進行實踐，首先必須對證據(jù)的真實性進行評估。但是，循證醫(yī)學(xué)首先關(guān)注的不是病因，而是治療的效果和副作用，治療與其產(chǎn)生的效果和副作用的關(guān)系也是因果關(guān)系，因此循證醫(yī)學(xué)關(guān)注的主要是隨機對照臨床試驗，推斷的是治療與其效應(yīng)之間的因果關(guān)系。其次，提出和參與循證醫(yī)學(xué)的不是傳統(tǒng)關(guān)注病因研究的公共衛(wèi)生領(lǐng)域的流行病學(xué)家，而是關(guān)注臨床醫(yī)學(xué)人群研究的臨床流行病學(xué)家。

由于循證醫(yī)學(xué)這兩個特征，在證據(jù)評估的問題上，循證醫(yī)學(xué)似乎一開始就忽略了希爾的病因推論準(zhǔn)則，而是采納了新的系統(tǒng)綜述(systematic review) 和meta分析(meta-analysis) 提供的思路和方法。系統(tǒng)綜述加強了對原始研究收集的系統(tǒng)性以及對結(jié)果定量的推論，并在原始研究結(jié)果真實性、精確性和一致性方面，系統(tǒng)地提出了一套統(tǒng)一的定量評估方法。然而，殊途同歸，原始研究和系統(tǒng)綜述的設(shè)計和分析要素里包含了希爾的主要準(zhǔn)則，如時間順序、關(guān)聯(lián)強度、劑量反應(yīng)關(guān)系、實驗證據(jù)、一致性等。時間順序是隨機對照試驗的設(shè)計特征決定的，關(guān)聯(lián)強度和劑量反應(yīng)關(guān)系反映在隨機對照試驗的結(jié)果里，它們是進行因果關(guān)系推斷的必要因素，因為每項隨機對照試驗都必須具備，因此無需進行再評估。對于實驗證據(jù)，隨機對照試驗提供的就是人群的實驗證據(jù)。對于一致性，系統(tǒng)綜述更是采用了定量的評估方法，即異質(zhì)性檢驗。系統(tǒng)綜述還提出了對異質(zhì)性原因的探究方法，是新的貢獻。

希爾的另4個標(biāo)準(zhǔn)，即生物學(xué)合理性、生物學(xué)一致性、特異性和相似性比較，對判斷因果關(guān)系不十分重要，是系統(tǒng)綜述在結(jié)果討論中所涵蓋的內(nèi)容。比如，如果流行病學(xué)研究的結(jié)論與其他各種有關(guān)的研究結(jié)論一致，而且根據(jù)現(xiàn)有生物醫(yī)學(xué)知識判斷是合理的，因果關(guān)系的可能性進一步提高。

系統(tǒng)綜述可以說是對希爾準(zhǔn)則的科學(xué)的、系統(tǒng)的、定量的應(yīng)用和發(fā)展，并明確提出對原始研究質(zhì)量進行嚴(yán)格的評估。作為一種總結(jié)和評估研究文獻的方法，系統(tǒng)綜述也可能出現(xiàn)偏倚，降低其結(jié)論的可靠性。如何依據(jù)系統(tǒng)綜述進行因果關(guān)系推論，針對這個問題，近些年國際上開發(fā)了一些評估系統(tǒng)綜述真實性的工具，如“國際醫(yī)學(xué)推薦分級的研究、開發(fā)和評估(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE)工作組”的工作，它們對真實性影響因素的討論和分析很值得參考。

五、病因推論的困難

有關(guān)病因推論，希爾曾說，我提出的九個準(zhǔn)則沒有一項可以對因果關(guān)系的存在與否提出確定無疑的證據(jù)。因果關(guān)系最多不過是一個嘗試性的主觀上的推論。任何科學(xué)工作都不是完美無缺的，所有科學(xué)證據(jù)都可能被顛覆或修正，科學(xué)推論永遠都帶著不確定性，我們永遠無法確切地知道一項研究結(jié)果的真實性，但是，證據(jù)的不確定性并不賦予我們可以無視現(xiàn)有證據(jù)的權(quán)利，不能作為延遲必要行動的理由和借口。

50年后，我們的確發(fā)展了一套更完善更合理的因果關(guān)系推論系統(tǒng)和準(zhǔn)則，但是在方法變得更加細致和量化的同時，人們再一次認(rèn)識到，科學(xué)推論的本質(zhì)是主觀的、模糊的，且?guī)е淮_定性，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ê土炕慕Y(jié)果未必能相應(yīng)地增加我們對決策的信心。因為在如何利用證據(jù)真實性進行決策的問題上，我們遠沒有找到滿意的答案。比如，當(dāng)證據(jù)質(zhì)量達到什么水平，我們就可以肯定地說結(jié)果是真實的？證據(jù)真實性是如何影響決策的？證據(jù)真實性的差別對決策的影響是什么？在滿意回答這些問題之前，追求更精確更定量的證據(jù)評估似乎有點盲目。在這些方面，系統(tǒng)綜述也不是最后答案，也許我們永遠也不會有最后的答案，因為證據(jù)只是影響決策的因素之一，其他因素包括資源的多少和人們的價值取向，而且同一證據(jù)在不同決策中的作用是變化的，不是固定不變的。

參考文獻

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5.唐金陵, 楊祖耀. 第十四章: 系統(tǒng)綜述與Meta分析. 見: 李立明. 流行病學(xué). 第一卷. 第三版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2015: 261-90.

（全文完）

原文出處：唐金陵. 第八章: 病因及其發(fā)現(xiàn)和推斷. 見: 詹思延. 流行病學(xué). 第八版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2017.

編輯：馮琦、黃蔚然、傅曉紅