[通用名稱]

注射用雷替曲塞

[功能主治]

在患者無法接受聯(lián)合化療時，本品可單藥用于治療不適合5-Fu/亞葉酸鈣的晚期結(jié)直腸癌患者。

[用法用量]

成人：推薦劑量為3mg/m2，用50-250ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀釋后靜脈輸注，給藥時間15分鐘，如果未出現(xiàn)毒性，可考慮按上述治療每3周重復(fù)給藥1次。本藥應(yīng)避免與其它藥物混合輸注。
增加劑量會致使危及生命或致死性毒性反應(yīng)的發(fā)生率升高，所以不推薦劑量大于3mg/m2。
每次用藥治療前需檢查全血細(xì)胞計數(shù)（包括白細(xì)胞分類計數(shù)和血小板計數(shù)）和肝、腎功能。治療前應(yīng)該白細(xì)胞計數(shù)﹥4.0×109/L、中性粒細(xì)胞計數(shù)﹥2.0×109/L和血小板計數(shù)﹥1.0×1011/L。出現(xiàn)毒性反應(yīng)時，下一周期用藥需延遲至不良反應(yīng)消退；尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）及血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或血小板減少）需完全恢復(fù)才可進行后續(xù)治療。出現(xiàn)胃腸道毒性者應(yīng)至少每周檢查一次全血細(xì)胞計數(shù)以監(jiān)測血液學(xué)毒性。
根據(jù)前一治療周期觀察到的最嚴(yán)重的胃腸道及血液學(xué)毒性等級，只要這類毒性已完全消退，推薦按前一周期最嚴(yán)重的胃腸道、血液學(xué)毒性（以下毒性均按WHO標(biāo)準(zhǔn)分級）進行劑量調(diào)整：
劑量減少25%：血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或者血小板減少）3級或胃腸道毒性2級（腹瀉或粘膜炎）；
劑量減少50%：血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或者血小板減少）4級或胃腸道毒性3級（腹瀉或粘膜炎）。
一旦減量，后續(xù)治療的劑量也須按減量后給藥。
出現(xiàn)4級胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎），或3級胃腸道毒性伴4級血液學(xué)毒性時必須中止治療；同時迅速給予標(biāo)準(zhǔn)支持治療，包括靜脈補水和造血功能支持。臨床前研究提示可以使用亞葉酸治療，按照臨床經(jīng)驗需每6小時靜脈注射25mg/m2亞葉酸直至癥狀緩解。對于此類患者建議停用本藥。
腎功能不全：血清肌酐異常者，每次用藥治療前應(yīng)監(jiān)測肌酐清除率。對于因年齡或體重下降等因素使血清肌酐可能與肌酐清除率相關(guān)性不好而血清肌酐正常的患者，應(yīng)按相同程序操作。如果肌酐清除率<65ml/min，作如下劑量調(diào)整：
肝功能不全：對于輕到中度的肝功能損害患者不需調(diào)整劑量，但是因為部分藥物經(jīng)糞便排出（見藥代動力學(xué)），且這些患者預(yù)后較差，故應(yīng)慎用本藥。本藥未在重度肝功能損害患者中進行研究，因此對于顯性黃疸或肝功能失代償?shù)幕颊卟煌扑]使用。

[劑       型]

注射劑

[不良反應(yīng)]

（一）國外臨床試驗信息
與其他細(xì)胞毒性藥物相似，雷替曲塞給藥會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，主要包括對胃腸道、血液系統(tǒng)及肝酶的可逆性影響。
胃腸道系統(tǒng)
最常見的不良反應(yīng)為惡心（58%）、嘔吐（37%）、腹瀉（38%）和食欲不振（28%）。較少見的不良反應(yīng)包括粘膜炎、口炎（包括口腔潰瘍）、消化不良和便秘，有報道胃腸道出血可能與粘膜炎和/或血小板減少有關(guān)。
腹瀉通常為輕或中度（WHO1/2級），可發(fā)生于雷替曲塞給藥后任何時間，不過也有可能發(fā)生重度腹瀉（WHO3/4級），且可能與并發(fā)的血液抑制尤其是白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）有關(guān)。可停止給藥或根據(jù)毒性反應(yīng)的等級減小劑量（見用法用量）。
惡心和嘔吐通常為輕度（WHO1/2級），常于用藥一周內(nèi)發(fā)生，可用止吐藥治療。
造血系統(tǒng)
臨床試驗中報道的可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）、貧血和血小板減少（發(fā)生率分別為22%、18%和5%），可單獨發(fā)生或并發(fā)，這些反應(yīng)通常為輕到中度（WHO1/2），于用藥后第1或2周內(nèi)發(fā)生，第3周前恢復(fù)。也有可能發(fā)生重度（WHO3/4級）白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）和WHO4級的血小板減少，可能會危及生命或致命，尤其與胃腸道毒性反應(yīng)并發(fā)時。
肝臟
臨床試驗中報道的常見藥物不良反應(yīng)為AST和ALT的可逆性升高（發(fā)生率分別為16%和14%），當(dāng)這些變化與潛在的惡性腫瘤的進展無關(guān)時，通常表現(xiàn)為無癥狀和自限性。其他較少見的不良反應(yīng)包括體重下降、脫水、外周性水腫、高膽紅素血癥和堿性磷酸酶升高。
心血管系統(tǒng)
據(jù)報道，在治療晚期結(jié)直腸癌臨床試驗中一些患者出現(xiàn)心律和心功能異常，范圍從竇性心動過速、室上性心動過速到房顫和充血性心衰。使用雷替曲塞治療的患者心律及心功能異常的發(fā)生率分別為2.8%和1.8%，而對照組患者的發(fā)生率分別為1.9%和1.4%。由于多數(shù)異常與潛在的情狀如敗血癥及脫水同時發(fā)生，且治療前超過三分之一的患者已發(fā)生心血管異常，故不能確定與給藥間的因果關(guān)系。
肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)
據(jù)報道，在臨床研究中接受雷替曲塞治療的患者有不到2%發(fā)生關(guān)節(jié)痛和張力過強（通常為肌痙攣）等可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。
皮膚、附件和特殊感官
臨床試驗中常見報道為皮疹（發(fā)生率14%），有時伴有瘙癢，其他較少見的反應(yīng)有脫皮、脫發(fā)、出汗、味覺異常和結(jié)膜炎。
全身
臨床試驗中最常見的反應(yīng)為乏力（發(fā)生率49%）和發(fā)熱（發(fā)生率22%），通常為輕到中度，在用藥一周內(nèi)發(fā)生，且可逆。有可能發(fā)生重度乏力并伴有身體不適和流感樣癥狀，其他較少見的反應(yīng)為腹痛、疼痛、頭痛、蜂窩織炎和敗血癥。
以下為臨床試驗中結(jié)直腸癌患者使用雷替曲塞治療時發(fā)生率為2%或以上可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。
表1結(jié)直腸癌臨床試驗中使用3mg/m2雷替曲塞治療的患者發(fā)生率至少為2%的與藥物相關(guān)的不良事件
5-FU-LV為5-氟尿嘧啶和亞葉酸
*這些值為2項臨床試驗結(jié)果（IL/002和IL/003研究），如按4項臨床試驗計算發(fā)生率則低于2%。
下表為至少2%患者發(fā)生的WHO3/4級不良事件的發(fā)生率。
表2WHO3/4級不良事件（發(fā)生率2%或以上）
a：“n”為患者總數(shù)
b：此不良反應(yīng)沒有報道
下表列出在4項結(jié)直腸癌臨床試驗中報道的嚴(yán)重不良事件數(shù)量，包括將住院治療作為嚴(yán)重不良事件的標(biāo)準(zhǔn)。參加這些臨床試驗的患者中總計有37%的患者經(jīng)歷過1次包括住院治療的嚴(yán)重不良事件。
表31694IL/0002C、1694IL/0003、1694IL/0010和1694IL/0012臨床試驗中將住院治療作為嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)的SAEs件數(shù)
a：“n”為患者總數(shù)
b：SAE為嚴(yán)重不良反應(yīng)事件
（二）國內(nèi)臨床試驗信息
在國內(nèi)進行了一項多中心，隨機盲法、陽性藥物平行對照的臨床研究，評價注射用雷替曲塞（3mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）與5-FU/CF(375mg/m2/200mg/m2)聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）比較治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性。本試驗入組患者216例，試驗組113例。分析安全集（SS）214例，試驗組112例。
國內(nèi)臨床試驗顯示本品聯(lián)合奧沙利鉑的不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等。試驗組粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于對照組，但兩組因粒細(xì)胞缺乏所致的劑量調(diào)整無明顯差別，兩組使用升白藥物患者的比例相當(dāng)，未發(fā)生與粒細(xì)胞減少相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。轉(zhuǎn)氨酶升高多為Ⅰ/Ⅱ度，無癥狀且可逆。與對照組相比III/IV度轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率兩組間無明顯差別。
試驗組與對照組相比，惡心（57.1%/75.5%，P=0.006）、嘔吐（37.5%/60.8%，P=0.001）的發(fā)生率明顯降低。
國內(nèi)臨床試驗中本品聯(lián)合奧沙利鉑用藥所產(chǎn)生的不良事件及發(fā)生率見下表。
表4國內(nèi)臨床試驗中本品聯(lián)合奧沙利鉑用藥所產(chǎn)生的發(fā)生率至少2%的不良事件及發(fā)生率
注：以上為不分任何因素（包含奧沙利鉑）所致的發(fā)生率至少為2%的全部不良事件。

[注意事項]

1、本品須由掌握腫瘤化療并能熟練處理化療相關(guān)的毒性反應(yīng)的臨床醫(yī)師給藥或在其指導(dǎo)下使用。接受治療的患者應(yīng)配合監(jiān)護，以便及時發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)（尤其是腹瀉）并處理。
2、與其他細(xì)胞毒性藥物一樣，造血功能低下、一般狀況差、既往經(jīng)放療者慎用。
3、老年患者更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎），應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)護。
4、本藥部分經(jīng)由糞便排泄（見藥代動力學(xué)），因此輕度到中度的肝功能損害者應(yīng)慎用，而重度肝功能損害者不推薦使用。
5、夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后至少6個月內(nèi)應(yīng)避孕。
6、無藥液外滲的臨床經(jīng)驗，但動物試驗時藥液外滲無明顯刺激性反應(yīng)。
7、雷替曲塞系細(xì)胞毒性藥物，藥物配制及操作按同類藥物常規(guī)進行。
8、此前使用5-氟尿嘧啶治療方案疾病仍然進展的晚期腫瘤患者可能會對雷替曲塞產(chǎn)生耐藥性。

[用藥禁忌]

孕婦、治療期間妊娠或哺乳期婦女禁用。在使用本藥之前，應(yīng)排除妊娠可能。（見孕婦哺乳期婦女用藥）
重度腎功能損害者禁用。

[主要成份]

雷替曲塞：N-[5-[N-甲基-N-（2-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-甲基）氨基]噻吩-2-甲?；鵠-L-谷氨酸

[藥品相互作用]

臨床尚未發(fā)現(xiàn)特殊的藥物相互作用，與葉酸、亞葉酸及包含這些成分的維生素制劑合用會降低藥物作用。所以在使用本藥前和使用本藥期間禁用此類藥物。
雷替曲塞的蛋白結(jié)合率為93%，有可能與其他蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用。但體外試驗未發(fā)現(xiàn)與華法令有相互作用。研究顯示，腎小管主動分泌能促進雷替曲塞經(jīng)腎排泄，提示本藥有可能與其他主動分泌的藥物如非甾體抗炎藥（NSAIDS）發(fā)生相互作用。但目前臨床安全性試驗未發(fā)現(xiàn)接受雷替曲塞治療并伴隨使用NSAIDS、華法令及其他常用藥物時出現(xiàn)明顯相互作用。

[保質(zhì)期]

24個月

[生產(chǎn)企業(yè)]

南京正大天晴制藥有限公司

[批準(zhǔn)文號]

國藥準(zhǔn)字H20090325