脊索瘤和軟骨肉瘤是罕見的伴有高的進展率或復發(fā)率局部進襲性（aggressive）的顱底腫瘤。最終，腫瘤的死亡率很高，除非其對包括一次或多次的手術切除術，分割放射治療，和立體定向放射外科(SRS)治療多模式治療選項有應答反應。立體定向放射外科(SRS)已成為脊索瘤和軟骨肉瘤手術切除失敗后復發(fā)或殘留性病變的標準治療選擇。本報告探討立體定向放射外科(SRS)治療這些顱底腫瘤的作用。

脊索瘤放射外科治療

脊索瘤是浸潤性腫瘤，具有較高胡復發(fā)率。它們起源自脊索胡胚胎殘留和顯示出硬膜上皮間質胡分化。50 ~ 60%的患者脊索瘤發(fā)生在骶尾部區(qū)域，25-35%發(fā)生在顱底區(qū)域，而15%發(fā)生在脊柱。雖然從純組織學的角度來看，一般認為脊索瘤屬于良性腫瘤的范疇，，因為它們的侵襲性性質、局部骨質破壞、高復發(fā)率，和在極少數(shù)情況下，有轉移的可能性，它們往往在行為上像惡性腫瘤。他們的發(fā)病率被認為是百萬分之一。

脊索瘤的治療

原發(fā)性顱內脊索瘤是典型的治療處理是采用根治性手術切除并在后續(xù)應用分割放射治療(RT)或立體定向放射外科(SRS)治療。完全切除卻沒有明顯的并發(fā)癥的發(fā)生率是不可能的，因為這些腫瘤往往包繞關鍵部位的血管和顱神經，或附著在腦干上。復發(fā)的腫瘤的治療更具挑戰(zhàn)性，顯然有更糟糕的是總體的結果。脊索瘤被認為是抗放射性的腫瘤，需要累積的分割放射治療劑量超過60Gy以降低復發(fā)率。然而，這樣的劑量是由常規(guī)適形光子放射治療提供的，可能超過鄰近腫瘤的血管和神經結構的耐受。立體定向分割放射治療使用高能光子或分割帶電荷的粒子輻射(通常是質子)是兩種最常用的放射治療脊索瘤形式。Munzenrider和Liebsh報道3年的局部腫瘤率為67-88%，5年的局部腫瘤率為46-73%，10年的局部腫瘤率為54%。5年的總體生存活率為67-81%，10年的總體生存率為54%。這樣的結果可能優(yōu)于脊索瘤接受常規(guī)光子放射治療后所報告的結果。應用碳離子放射治療, Castro等報道5年的局部腫瘤控制率和總體生存率分別為63%和75%。SChulz-Ertner等人報道了96例脊索瘤患者接受碳離子放射治療得到的5年局部腫瘤控制和總生存率分別為70%和88.5%。包括視神經的神經病變的RTOG/EORTC 3級遲發(fā)的毒副反應占4.1%。較小的顳葉損傷(RTOG/EORTC 1-2級)發(fā)生率為7.2%。質子分割放射治療（RT）仍然是一個相對昂貴的策略，在時間范圍內只有在有限數(shù)目的地方可以實施。

立體定向放射外科治療脊索瘤

立體定向放射外科（SRS）被認為是治療脊索瘤的一種微創(chuàng)性替代治療選擇(表1)。立體定向放射外科（SRS）似乎在治療在既往手術切除后的相對較小的殘留或復發(fā)的脊索瘤方面特別有價值。放射外科常結合放射治療使用，或作為放射治療的推量治療. Krishnan等使用立體定向放射外科（SRS）治療25例顱底脊索瘤患者。治療5年后的腫瘤控制率為52%，無邊緣復發(fā)的腫瘤控制率為32%。腫瘤邊緣劑量≥15Gy與較長期的腫瘤控制率顯著相關。Hasegawa等進行27例脊索瘤患者的立體定向放射外科（SRS）治療。他們報告中位隨訪期超過59個月，5年局部腫瘤控制和總體生存率分別為42%和80%。在他們的研究系列中，只有腫瘤體積< 20 cm³ 與較長的無進展生存期(PFS)顯著相關。一名患者出現(xiàn)癥狀性放射副反應(ARE)，在這種情況下出現(xiàn)感覺喪失。Liu等報告28例殘留顱底脊索瘤患者接受了中位邊緣劑量為12.7Gy的立體定向放射外科治療。平均腫瘤體積為11.4±7.4 cm³。5年總體生存率和治療后的腫瘤控制率分別為75.8&%和21.4%。沒有嚴重的放射副反應的報道。Kano等報道6例參與中心的結果，有71例經確認的接受伽瑪?shù)斗派渫饪?Gamma Knife SRS)治療脊索瘤的患者。中位立體定向放射外科靶區(qū)體積為7.1 cm³(范圍0.9 -109 cm³)，中位腫瘤邊緣劑量為15.0Gy(范圍9-25Gy)。在立體定向放射外科（SRS）治療后的中位隨訪期為5年(0.6-14年)，有23名患者死于腫瘤進展。全組立體定向放射外科（SRS）治療后5年精算總體生存率為80%。沒有接受過分割放射治療（RT）的患者 (n =50例)腫瘤控制率較高(93%)。既往接受過放射治療的患者(n = 21例)腫瘤控制率降低到43%。與較長時間的患者生存相關的因素包括年齡越年輕，初次診斷到接受立體定向放射外科治療之間的間隔越長，無既往放射治療（RT）史， < 2處顱神經功能障礙，以及較小的腫瘤體積。全組的立體定向放射外科（SRS）治療后5年所治療的腫瘤控制率為66%(既往未接受過放射治療組的腫瘤控制率為69%，既往接受過放射治療組的腫瘤控制率為62%)。與降低腫瘤控制相關的重要的因素包括年齡較大，復發(fā)的腫瘤，既往接受過放射治療和較大的腫瘤體積。57例有治療前的神經功能障礙的患者中有17 例(30%)出現(xiàn)神經系統(tǒng)的改善。65例臨床隨訪患者中31例(48%) 仍維持穩(wěn)定，但17例(26%)神經系統(tǒng)的功能最終惡化。8例惡化是由于所治療的腫瘤的進展，其中3例與鄰近腫瘤進展有關，4例患者與治療的放射副反應（ARE）相關，2例病人與治療后的腫瘤進展和放射副反應（ARE）均有關。

小結

最大程度的安全地切除應是脊索瘤的首要的初始治療方法。質子放射治療繼續(xù)在一些中心得到提倡，是因為所謂的(proported)在治療如脊索瘤等罕見腫瘤的過程中放射生物學的有效性會有提高。此外，質子放射治療得到提倡是因為它的出口(腦干)劑量（exit [brainstem] dose.）較低。仔細劑量計劃及降低鄰近關鍵結構的受照劑量是必要的部分是否使用粒子束(特別是通過顳葉的入口劑量[entramce dose)或現(xiàn)代分割光子放射技術。長期評估神經認知效果是必要的，因為相對較高的劑量能通過顳葉內的入口通道實施照射。手術切除后的立體定向放射外科（SRS）治療也為小型至中型的脊索瘤提供一個合理的收益-風險比（benefit-to-risk）。這對初次手術切除失敗的復發(fā)的腫瘤患者是很重要的選擇(圖1)。

圖1。一例60歲的女性斜坡脊索瘤患者，接受了初次切除手術。手術切除前軸位(a)、冠狀位(b)、矢狀位(c) T1加權對比-增強MRI。一年后，她接受伽瑪?shù)斗派渫饪浦委煔埩?復發(fā)斜坡脊索瘤在。軸位T1- (d)和T2加權成像(e)對比增強MRI顯示SRS治療時的靶區(qū)。50%等劑量線，邊緣劑量為12.5 Gy，靶體積為6.7 cm³。伽瑪?shù)斗派渫饪浦委?/span>3年后采集軸位(f)、冠狀位(g)和矢狀位(h) T1加權對比增強MRI，顯示斜坡存在部分增強的病變。

軟骨肉瘤的放射外科治療

軟骨肉瘤是相對緩慢生長的且有局部侵襲性的腫瘤，直到它們的自然病程的終末期前通常不會發(fā)生轉移。顱骨的軟骨肉瘤起源于顱底軟骨基質內的原始間充質細胞。單通過影像鑒別軟骨肉瘤和脊索瘤往往是困難的，但很重要，因為一般認為軟骨肉瘤的預后較好。兩者均傾向于在T2加權磁共振成像上是高信號。鑒別軟骨肉瘤和脊索瘤需要病理小組進行特異性免疫組化染色。脊索瘤和軟骨肉瘤的S-100和波形蛋白（vimentin）均為陽性。然而，脊索瘤的細胞角蛋白和內皮膜抗原等上皮標志物通常是免疫陽性，而軟骨肉瘤的細胞角蛋白和內皮膜抗原兩者均為陰性。在解剖學上，脊索瘤傾向于發(fā)生在更靠近中線的顱底結構。

軟骨肉瘤的治療

軟骨肉瘤很少被完全切除，而且必須考慮對殘留腫瘤有附加的治療措施。Crockard 等報道17例患者單純接受手術治療，5年生存率為93%。Bloch等,發(fā)現(xiàn)只接受手術切除的患者的復發(fā)率為44%,而接受手術后再接著接受放射治療的患者的復發(fā)率為9%。文獻綜述中發(fā)現(xiàn)560例顱內軟骨肉瘤患者的5年死亡率為11.5%，中位生存時間只有24個月。復發(fā)率與腫瘤的組織學分級之間無相關性。使用質子放射治療的其他研究也有報道，5年的總體生存率和局部腫瘤控制率為超過90%。先進的基于光子的放射治療（RT），如調強放射治療(IMRT)促進了對指定靶體積的劑量適形性的改善，并且增加鄰近的正常組織的保護。Combs等報道的一研究系列中接受IMRT治療的患者受照劑量從66到76Gy。他們注意到5年的無進展生存率（PFS）和生存率為100%，且顱神經功能障礙或腦干損傷。

軟骨肉瘤立體定向放射外科治療

立體定向放射外科（SRS）在軟骨肉瘤治療方面對周圍結構的毒副作用較小，并發(fā)癥少，比分割放射治療更為有效(表2)。Koga等，報道4例患者接受手術切除治療后接受立體定向放射外科（SRS）治療的結果，中位隨訪期99個月。4例患者中3例(邊緣劑量15、16、和20 Gy)在隨訪期間對腫瘤大小無明顯影響。一例接受較低的12Gy的腫瘤邊緣劑量,立體定向放射外科（SRS）治療后100個月出現(xiàn)腫瘤復發(fā)。Hasegawa等研究接受立體定向放射外科（SRS）治療的30例脊索瘤及7例軟骨肉瘤患者。低級別軟骨肉瘤患者的5年無進展生存率（PFS）為占76%。腫瘤體積明顯小于20 cm3的患者有無進展生存率（PFS）的改善。Krishnan等報道4例軟骨肉瘤患者，接受立體定向放射外科（SRS）治療5年時腫瘤得到控制。Iyer等研究22例殘留或復發(fā)的顱內軟骨肉瘤的患者接受伽瑪?shù)?/span>放射外科治療。立體定向放射外科（SRS）治療后1年、5年和10年時的的總體患者總生存率分別為95%、70%、和56%。與立體定向放射外科（SRS）治療后的較長的生存期項關的因素包括：診斷和接受立體定向放射外科治療之間的時間間隔較短(< 6個月)，年齡大于40歲，或一次或沒有既往的手術切除。治療后1年腫瘤控制率為91%，治療后5年的腫瘤控制率為72%，治療后10年的腫瘤控制率為54%。與較長的立體定向放射外科治療后無進展生存期相關的因素包括患者年齡大于40歲，無既往接受放射治療史。 Kano等報道一個回顧性多中心研究評估軟骨肉瘤放射外科治療后的預后。其中46例軟骨肉瘤患者立體定向放射外科治療后平均隨訪66個月。36例患者既往接受過手術切除，6例接受過既往的放射治療，中位腫瘤體積為7.8 cm³(范圍為0.9-41 cm³)，中位邊緣劑量為15戈瑞(范圍10.5-20Gy)。立體定向放射外科治療后3年的生存率為89%，5年的生存率為86%，10年的生存率為76%。無既往放射治療的患者(n =41例)接受SRS治療后 3年的總體生存率為94%，5年的總體生存率為91%，10年的總體生存率為80%。無既往放射治療史的患者組中，腫瘤體積越大，與總體生存率越低相關。無既往放射治療史的患者組中，當腫瘤體積為<5cm³時，5年總體生存率為100%，而與之對應的是，腫瘤體積≥5 cm³，5年總體生存率為84%。立體定向放射外科（SRS）治療后3年的無進展生存率（PFS）為88%，5年的為85%，10年的為70%。既往接受過放射治療與無進展生存期較短顯著相關。既往未接受過放射治療的患者的無進展生存率（PFS），3年的為92%，5年的為88%在，10年的為81%。在沒有接受過放射治療的患者中，腫瘤體積較大(≥5 cm³)與無進展生存期較短顯著相關。8例患者需要搶救性手術切除，3例(7%)發(fā)生放射副反應。39例接受立體定向放射外科治療前已存在顱神經功能障礙的患者中的22例（56%）有所改善。患者在立體定向放射外科治療后被發(fā)現(xiàn)有臨床改善，其中包括外展神經麻痹(61%)，動眼神經麻痹(50%)，后組顱神經功能障礙(50%)，視神經神經病變(43%)，面部神經病變(38%)，滑車神經麻痹(33%)，三叉神經病變(15%)和聽力喪失(10%)。

小結

在早期識別并應用多模態(tài)治療適當?shù)牟∪?/span>，提高控制軟骨肉瘤腫瘤生長的能力，可能得以增強。當前的軟骨肉瘤的標準治療模式是最大程度地安全切除。立體定向放射外科治療針對選定的軟骨肉瘤病人，作為切除術后的輔助治療是重要的治療選擇。我們發(fā)現(xiàn)立體定向放射外科治療后5年的總體生存率為91%，10年的總體生存率為80%。立體定向放射外科治療后5年的無進展生存率（PFS）為88%，10年的為81%。伽瑪?shù)斗派渫饪剖?/span>在腦部手術切除并發(fā)癥高風險相關位置的小體積軟骨肉瘤患者切除術后的一種合理的輔助治療方案(圖2)。

圖2.一例37歲女性右側巖尖（petrous apex）軟骨肉瘤患者接受伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熥鳛橹饕氖中g治療。軸位T1- (a)和T2-加權(b)對比增強MRI顯示立體定向放射外科治療時的放射外科治療靶區(qū)。邊緣劑量16Gy,50%的等劑量線，靶體積為3.4立方厘米。伽瑪?shù)斗派渫饪浦委?年后進行軸位T1 -(c)和T2加權(d)對比增強MRI檢查顯示強化病灶的部分反應。

（翻譯自

Prog Neurol Surg. Basel, Karger, 2019, vol 34, pp 207–214 (DOI: 10.1159/000493066)

Radiosurgery for Chordoma and Chondrosarcoma

Hideyuki Kano Ajay Niranjan L. Dade Lunsford

Department of Neurological Surgery, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA）