腫瘤治療是一塊難啃的硬骨頭，人們總是費(fèi)勁腦汁想要攻破。當(dāng)腫瘤免疫療法突破那道防線出現(xiàn)在人們眼前的時(shí)候，一切都變成了“有可能”。

CAR-T療法是作為一種新興細(xì)胞免疫療法可謂是家喻戶曉，這種療法從患者體內(nèi)分離出免疫T細(xì)胞，并在體外對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造，給它們裝上識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR）。隨后，這些改造之后的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)過(guò)大量擴(kuò)增，再被輸注回患者體內(nèi)。在那里，它們就像是一支裝備了最新武器，訓(xùn)練有素的軍隊(duì)，對(duì)癌細(xì)胞展開(kāi)無(wú)情的攻擊。

然而，CAR T細(xì)胞具有重要的局限性。一是它們的靶抗原必須位于癌細(xì)胞的表面，可以讓T細(xì)胞的基因工程受體 - 嵌合抗原受體（CAR）-可以與之結(jié)合。其之所以在血液瘤中療效顯著，是因?yàn)檠毫龅哪[瘤細(xì)胞有著祖?zhèn)鞯陌悬c(diǎn)——CD19（只存于腫瘤細(xì)胞中而不存在于正常細(xì)胞），我們可以輕易的依靠這個(gè)靶點(diǎn)帶領(lǐng)CAR-T細(xì)胞找到癌細(xì)胞，消滅癌癥。

二是,CAR T細(xì)胞可以在身體中釋放出可以殺死許多細(xì)胞的強(qiáng)大免疫反應(yīng)。因此，CAR T細(xì)胞療法會(huì)特別關(guān)注對(duì)健康組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

但是實(shí)體瘤中并沒(méi)有這么明顯的只存在于癌細(xì)胞中而不存在于正常細(xì)胞中的靶點(diǎn)。因此，這給CAR-T治療實(shí)體瘤帶來(lái)了非常大的困難。

研究人員把以上的局限性歸結(jié)于腫瘤環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，他們認(rèn)為免疫T細(xì)胞一旦進(jìn)入這個(gè)環(huán)境，就會(huì)產(chǎn)生免疫抑制，無(wú)法攻擊腫瘤?；诖耍槍?duì)解決T細(xì)胞免疫抑制狀態(tài)的腫瘤疫苗得以問(wèn)世。

Darrell J. Irvine教授等人計(jì)劃在淋巴結(jié)區(qū)域提前激活T細(xì)胞以對(duì)抗腫瘤周圍環(huán)境的免疫抑制，疫苗的一端是能夠激活CAR-T細(xì)胞的抗原，另一端則是一條由脂類分子組成的長(zhǎng)長(zhǎng)的“尾巴”。在脂質(zhì)尾的幫助下，這種疫苗能夠與血液中的白蛋白（albumin）結(jié)合，使疫苗能夠直接搭便車到淋巴結(jié)。

該疫苗的設(shè)計(jì)思路

疫苗設(shè)計(jì)出來(lái)了，接下來(lái)便要在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中實(shí)踐來(lái)檢測(cè)成果。為了加以對(duì)照。研究人員們實(shí)驗(yàn)最初只給小鼠注射了5萬(wàn)個(gè)CAR-T細(xì)胞，而沒(méi)有輔以疫苗。如預(yù)期一樣，小鼠的血液里幾乎檢測(cè)不到這些細(xì)胞的存在。

隨后，研究人員們給小鼠分別在第2天及一周后接連注射了2次抗癌疫苗。意料之中，在疫苗小鼠里，CAR-T細(xì)胞出現(xiàn)了快速激活與擴(kuò)增！而2周后，小鼠體內(nèi)的所有T細(xì)胞中，CAR-T細(xì)胞竟占到了65%之多！這簡(jiǎn)直是意外的驚喜。

接下來(lái)，研究人員在不同類型腫瘤的小鼠模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，最終在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、以及黑色素瘤中觀察到了預(yù)期的效果。據(jù)分析，抗癌疫苗與CAR-T療法的組合，能在60%的小鼠中清除腫瘤?？焖贁U(kuò)增的大量CAR-T細(xì)胞就好像一支浩浩蕩蕩的抗癌大軍，在許多小鼠體內(nèi)將腫瘤“清除得干干凈凈”（complete elimination）。

疫苗的作用不僅在于它的免疫力，也在于它的有效時(shí)間，在治療的2個(gè)多月后，研究人員們重新將相同的癌細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，觀察小鼠是否會(huì)對(duì)此作出反應(yīng)。喜出望外的是，這些癌細(xì)胞很快被免疫系統(tǒng)清除，這似乎表明，這些小鼠對(duì)同樣的癌細(xì)胞已經(jīng)有了抵抗力。即便有如此成果，Darrell J. Irvine教授也并不滿足，又過(guò)了50天，研究人員們?cè)俅谓o這些小鼠注射了另一批癌細(xì)胞。這些癌細(xì)胞與最初的癌細(xì)胞非常接近，但有著微妙的不同，且沒(méi)有CAR-T療法所設(shè)計(jì)靶向的抗原。小鼠一如既往，十分給力，依舊把新型癌細(xì)胞消滅得干干凈凈。

雖然大部分研究是在老鼠身上完成的，但研究人員表明，被CAR抗原包裹的人類細(xì)胞也會(huì)刺激人的CAR-T細(xì)胞，這表明同樣的方法也可以在人類患者身上起作用。這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)被授權(quán)給Elicio Therapeutics公司，該公司正在尋求用已經(jīng)在開(kāi)發(fā)的CAR-T細(xì)胞療法來(lái)測(cè)試這項(xiàng)技術(shù)。讓我們拭目以待！

參考文獻(xiàn)：

Leyuan Ma et al. Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor