自首個CAR-T細胞藥物誕生以來，賓夕法尼亞大學(xué)一直走在創(chuàng)新的道路上，突破從未停止：下一個目標—實體瘤！賓大的腫瘤學(xué)家Saar Gill發(fā)現(xiàn)了一種操作，使他們能夠?qū)⑶逗峡乖荏w裝載至巨噬細胞的同時抑制巨噬細胞的這種功能轉(zhuǎn)換。Gill以及他的研究生Michael Klichinsky成立了一家公司Carisma Therapeutics，致力于該領(lǐng)域的研究。值得注意的是，這家公司的技術(shù)特點是將CAR與巨噬細胞相結(jié)合，而不是T細胞相聯(lián)合，因此被認為有望成為變革性的腫瘤免疫療法。

巨噬細胞比T細胞的優(yōu)勢在于，他們在腫瘤微環(huán)境中能夠更好地爭奪氧氣和營養(yǎng)，使其成為這些區(qū)域中的優(yōu)勢免疫細胞，有望成為治療實體惡性腫瘤的可能候選者。基于這個想法，Carisma希望從癌癥患者身上攝取巨噬細胞，并對其進行修飾使其表達能夠識別腫瘤抗原的CAR，再進入患者本人的體內(nèi)，修飾后的巨噬細胞就會滲入實體瘤并吞噬癌細胞。同時，巨噬細胞也會將腫瘤抗原片段呈遞給T細胞以引發(fā)免疫反應(yīng)?；谶@種機制，該平臺的候選藥物最早申請用于治療實體瘤，其他潛在的應(yīng)用還包括在多發(fā)性疾病狀態(tài)下的蛋白質(zhì)聚合體破壞。

入選《Nature Biotechnology》2018年科研產(chǎn)業(yè)化十佳案例的Carisma Therapeutics（已獲5300萬美元A輪融資）使用CAR技術(shù)對從腫瘤患者身上提取的巨噬細胞進行工程化設(shè)計，使其表達能夠特異性識別腫瘤抗原的CAR，以便識別、殺傷、吞噬腫瘤細胞，并將腫瘤抗原呈遞給T細胞，激活T細胞，形成特異性免疫。

技術(shù)主要發(fā)明人：Michael Klichinsky博士(中)，Saar Gill(左)和Carl June為指導(dǎo)教授

Klichinsky在CAR-T權(quán)威Carl June（圈內(nèi)尊稱“卡六爺”）和后起之秀Saar Gill博士的聯(lián)合指導(dǎo)下設(shè)計了基于慢病毒載體的巨噬細胞系以表達針對各種細胞表面抗原的各種CAR。例如，如果CAR針對CD19，則工程化的巨噬細胞可以追蹤并殺死CD19 +腫瘤細胞。這是首次證明單一基因可以重新進行吞噬作用。除了CD19，他們還在間皮素和HER-2上進行了測試。

圖解靶向吞噬作用（左右滑動查看）

2019年，CAR-巨噬細胞將推進至I期臨床測試。下一個障礙是使其與人原代單核細胞一起發(fā)揮作用。利用Ad5f35—一種復(fù)制缺陷的嵌合腺病毒載體—Klichinsky實現(xiàn)了從10個人供體分別純化的單核細胞75％有效遞送。

第一類方法旨在特異性清除已與腫瘤細胞同流合污的巨噬細胞的免疫療法。Macrophage Pharma 的ESM p38 MAPK抑制劑（MPL-5821）和Macrophage Therapeutics的MT-1001與MT-2001都在此列。

接受MSF的M1巨噬細胞（經(jīng)典型巨噬細胞）會化身成M2巨噬細胞（替代性活化巨噬細胞）。因此，國內(nèi)外科學(xué)家都在研究如何利用金屬納米粒子，使巨噬細胞由M2表型轉(zhuǎn)變成具有抗腫瘤效應(yīng)的M1表型。

而針對巨噬細胞治療腫瘤的另一最重要底牌—Sirpα-CD47信號，FORTY SEVEN、Celgene、TrilliumTherapeutics等企業(yè)的研究者先后開發(fā)了多種CD47抗體，將機體的先天與后天免疫系統(tǒng)進行整合，促進巨噬細胞吞噬腫瘤細胞，并使釋放到環(huán)境中的腫瘤特異性抗體激活T細胞，形成正向的免疫調(diào)節(jié)機制。

CAR-T對實體瘤治療效果微弱，而巨噬細胞是實體腫瘤中數(shù)目最多的免疫細胞。若能成功“策反”這些巨噬細胞，將使其成為殺傷腫瘤細胞的利器。