作者：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院麻醉科（俞美榮、劉曉媛、韓如泉）

腦損傷是肺部并發(fā)癥發(fā)生的高危因素，而肺部并發(fā)癥是腦損傷患者致死、致殘的主要原因。因此，肺部并發(fā)癥的預(yù)防與治療是腦損傷患者管理的重點與難點。腦損傷患者的肺部并發(fā)癥主要包括神經(jīng)源性肺水腫（neurogenic pulmonary edema，NPE）、急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（acute lung injury/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS）、機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）。本文就腦損傷后腦肺相互作用以及腦損傷患者肺部并發(fā)癥的流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)及預(yù)防管理進(jìn)行綜述。

1.腦肺的相互作用

腦損傷后腦與肺的相互作用，一方面體現(xiàn)在腦損傷對肺的影響，另一方面是肺部并發(fā)癥對腦組織的影響。腦損傷發(fā)生肺部并發(fā)癥的機(jī)制尚不明確，目前的主要機(jī)制有“爆炸理論”“炎癥反應(yīng)”“肺靜脈腎上腺素高敏感”“繼發(fā)打擊學(xué)說”及“下丘腦-垂體-腎上腺軸”等，這些機(jī)制的共同之處是腦損傷后兒茶酚胺釋放過多和/或系統(tǒng)性炎癥的激活導(dǎo)致肺組織更容易受到損傷或直接導(dǎo)致肺功能障礙，從而導(dǎo)致肺部并發(fā)癥的發(fā)生。而肺部并發(fā)癥會加重腦損傷，一方面是因為肺部并發(fā)癥直接引起低氧、低血壓而導(dǎo)致繼發(fā)腦損傷，另一方面則是通過體液、神經(jīng)、免疫等方式導(dǎo)致腦組織繼發(fā)損傷。

腦組織與肺組織有著同樣的炎癥因子，肺組織損傷后會釋放炎癥因子，而這些炎癥因子進(jìn)入血液循環(huán)后可因血腦屏障受損而進(jìn)入腦組織，引起腦組織的進(jìn)一步損傷。對于正常的腦組織，迷走神經(jīng)反射可以平衡過度的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，通過膽堿能抗炎通路限制其對腦組織的損傷；但是對于腦損傷患者，這一正常的反射受到損害，不能有效地阻止炎癥因子對腦組織的損傷。

有研究表明，與未發(fā)生ARDS的腦損傷患者相比，發(fā)生ARDS的腦損傷患者腦損傷的特異性血清標(biāo)志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）及S100β蛋白水平增高。

2.神經(jīng)源性肺水腫（neurogenic pulmonary edema，NPE）

NPE是指患者無原發(fā)心、肺、腎疾病，而是由各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致的顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）增高而引發(fā)的急性肺水腫，故又稱為中樞性肺水腫。NPE可繼發(fā)于任何形式的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）、腦卒中、癲癇、脊髓損傷等。

據(jù)報道，腦損傷患者NPE的發(fā)生率為20%~50%。Fontes等對1990年—2003年的病例進(jìn)行分析，SAH患者發(fā)生NPE的比例可達(dá)42.9%，其中71.4%患者在腦損傷后4h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，病死率高達(dá)10%，但幸存的患者恢復(fù)很快，52.4%的患者在72h內(nèi)恢復(fù)。Rogers等對發(fā)生腦損傷且在96h內(nèi)死亡的患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)在現(xiàn)場死亡的腦損傷患者中NPE的發(fā)生率為32%，而在發(fā)生NPE的患者中50%的患者在96h內(nèi)死亡。

NPE的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，主要有血流動力學(xué)說、肺毛細(xì)血管滲透性學(xué)說和沖擊傷學(xué)說三種。腦損傷后ICP升高，腦血流量下降，交感神經(jīng)興奮，釋放兒茶酚胺增多，周圍血管收縮，大量血液回流進(jìn)入肺循環(huán)，導(dǎo)致肺靜脈高壓、肺毛細(xì)血管壓升高，引發(fā)肺水腫。NPE起病急，早期出現(xiàn)呼吸困難，伴有大量血性泡沫痰，兩肺可聞及濕啰音，其進(jìn)展迅速，治療困難，病死率高。

NPE被認(rèn)為是ARDS的一種形式，因此有學(xué)者提出了NPE的以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)肺葉浸潤；②氧合指數(shù)（partial pressure of oxygen in arterial blood/fractional concentration of inspiratory oxygen，PaO2/FiO2）低于200；③沒有左心房高壓的證據(jù)；④合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（應(yīng)達(dá)到引起ICP升高的程度）；⑤不存在引發(fā)ARDS的其他病因（如誤吸、大量輸血、敗血癥等）。

目前關(guān)于NPE的治療主要有以下兩方面。①原發(fā)?。ú∫颍┲委煟貉杆儆行Ы档惋B內(nèi)壓，快速靜脈滴注20%甘露醇、呋塞米，并對有手術(shù)指征的患者行手術(shù)治療。②NPE的治療：限制過量液體輸入；清除呼吸道分泌物，保持氣道通暢；高流量吸氧，療效不佳者可行氣管插管或氣管切開，呼吸機(jī)輔助通氣；糖皮質(zhì)激素能降低毛細(xì)血管通透性，從而減輕肺水腫程度，可給予甲強龍15~20mg·kg^-1·d^-1；降低心臟前負(fù)荷，維持正常循環(huán)；維持水電解質(zhì)和酸堿平衡；使用有效抗生素預(yù)防肺部感染。

3.ALI/ARDS

ALI/ADRS是指在嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，從而導(dǎo)致的急性、進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭。有文獻(xiàn)報道，ALI/ARDS在單純的TBI患者中的發(fā)病率為20%~25%，在SAH患者中的發(fā)病率為20%~30%；但在急性缺血性腦卒中患者，ARDS從1994年至2008年的累計發(fā)病率為4%。

在所有的報道中，合并ALI/ARDS腦損傷患者的病死率和預(yù)后都是最差的，ARDS是病死率增加及神經(jīng)功能不良預(yù)后的獨立危險因素，合并ARDS的TBI患者病死率增加約3倍。Chen等對合并ARDS的TBI患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)在5年隨訪期間腦卒中發(fā)生率為40%，與未合并ARDS的TBI患者相比腦卒中風(fēng)險增加4倍。

目前腦損傷患者ALI/ARDS的發(fā)生機(jī)制主要是“雙重打擊”學(xué)說。第一次打擊是腎上腺素激增和系統(tǒng)性炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。腎上腺素的激增會增加肺血管的靜水壓和毛細(xì)血管通透性，而系統(tǒng)性炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生會使中性粒細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞遷移到肺泡，導(dǎo)致Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)損傷。而繼發(fā)打擊可以是感染、輸血、不恰當(dāng)?shù)臋C(jī)械通氣、不合適的呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）等。ARDS表現(xiàn)為急性起病、無左心房高壓的病史［肺毛細(xì)血管楔壓（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP）<18mmHg（1mmHg=0.133kPa）］、低氧血癥且PaO2/FiO2小于200，胸片顯示雙側(cè)浸潤影，若滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn)但PaO2/FiO2<300則定義為ALI。但新柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)為：PEEP或持續(xù)氣道正壓通氣≥5 cmH2O（1 cmH2O=0.098kPa）時根據(jù)PaO2/FiO2的比值將ARDS分為輕度、中度、重度，而不再使用ALI概念。

取消PAWP的概念，因為ARDS可能與心力衰竭或液體超載引起的水腫共存。合并ALI/ARDS的腦損傷患者管理的關(guān)鍵是維持充足的腦組織氧供以及盡可能地降低肺損傷。但針對ARDS患者的機(jī)械通氣目前還未得到統(tǒng)一。一項針對合并ADRS的TBI患者通氣管理的多中心橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在中國大多數(shù)患者接受的通氣模式是同步間歇指令通氣，只有50%合并ARDS的TBI患者采取了保護(hù)性肺通氣策略。

合并ALI/ARDS的腦損傷患者的管理主要包括：肺保護(hù)性通氣策略（小潮氣量、限制氣道平臺壓≤30 cmH2O、允許性高碳酸血癥），俯臥位，PEEP的使用，手法肺復(fù)張，體外膜肺氧合以及體外CO2排除。但這些措施可能會引起血流動力學(xué)的波動（如CO2升高、腦血管擴(kuò)張、ICP升高、腦灌注不足），因此建議對合并ARDS的腦損傷患者應(yīng)采取多模式監(jiān)測以保證腦組織的充足氧供和腦灌注。

4.VAP

VAP是指氣管插管或氣管切開并行機(jī)械通氣≥48h后，停止機(jī)械通氣和拔除氣管導(dǎo)管后48h內(nèi)新發(fā)的感染性肺實質(zhì)炎癥（不包括非創(chuàng)傷性機(jī)械通氣）。對腦損傷患者，機(jī)械通氣可以提供生命支持，但不恰當(dāng)?shù)耐饽Ｊ交蜷L時間的機(jī)械通氣也會帶來肺部問題并影響患者預(yù)后（如VAP）。有文獻(xiàn)報道，VAP在TBI患者中的發(fā)生率約為50%，且機(jī)械通氣每增加1d發(fā)生VAP的風(fēng)險增加7%，VAP在TBI患者中的發(fā)生率明顯高于腦卒中患者及非神經(jīng)科的患者。

VAP的發(fā)生與ICU停留時間延長、住院時間延長以及不良的神經(jīng)功能預(yù)后有關(guān)，是自發(fā)病之日起3個月死亡和嚴(yán)重殘疾的獨立危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)在缺血性腦卒中患者中VAP的發(fā)生使病死率增加3倍。TBI患者發(fā)生VAP的風(fēng)險增加可能是由于神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致，主要包括精神狀態(tài)的改變、吞咽困難、咳嗽反射受損、不能清除分泌物等。VAP的發(fā)病機(jī)制主要和口咽部細(xì)菌寄殖、胃細(xì)菌寄殖、氣管插管增加細(xì)菌寄殖和感染、呼吸機(jī)氣路管道污染等有關(guān)。

VAP一般表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰及外周血象的改變。在TBI患者中，VAP的發(fā)生呈雙峰分布，即腦損傷后的第3天和第6天是發(fā)生VAP的高峰期，并且早期VAP的主要病原菌為金黃色葡萄球菌，而晚期VAP的病原菌則為銅綠假單胞菌。但Cinotti等發(fā)現(xiàn)在SAH患者中，VAP的最常見病原菌為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）。有研究表明，口腔護(hù)理可以降低VAP的發(fā)生。

除此之外，減少鎮(zhèn)靜藥物的使用、預(yù)防性使用抗生素、嚴(yán)格控制氣管插管套囊壓力、注意手衛(wèi)生、頭抬高45°、使用H2受體阻滯劑及質(zhì)子泵抑制劑等措施可以降低VAP的發(fā)生，從而改善預(yù)后。當(dāng)VAP的病原菌為MRSA時，推薦使用萬古霉素或利奈唑胺。但Hu等提出TBI患者控制發(fā)熱反而會進(jìn)一步增加感染的發(fā)生率。5結(jié)語在腦損傷患者中，VAP、ALI/ARDS、NPE的發(fā)生率在20%~50%，目前關(guān)于這些并發(fā)癥的流行病學(xué)及對預(yù)后的不良影響已經(jīng)較為明確。但是這些疾病具體的發(fā)生機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，并且關(guān)于這些并發(fā)癥的預(yù)防管理仍有很大的爭議。

如允許性高碳酸血癥在ARDS患者中是可以接受的，但對于TBI患者PaCO2升高引起腦血管擴(kuò)張，導(dǎo)致ICP升高及MAP下降，兩者都會導(dǎo)致腦灌注不足，引起缺血性腦損害，而TBI患者管理的關(guān)鍵是避免低氧血癥、腦灌注不足。雖然有研究表明，對于SAH患者50~60mmHg的PaCO2不會增加ICP，但該研究為回顧性研究，樣本例數(shù)少（12例），并且所有患者都有腦脊液引流，因此該結(jié)果仍需要進(jìn)一步大樣本的前瞻性隊列研究來驗證。對于腦損傷患者，通氣管理十分重要。

大潮氣量會導(dǎo)致肺部損傷和系統(tǒng)性炎癥，而小潮氣量則會導(dǎo)致PaCO2和ICP的增高。因此，當(dāng)腦損傷患者采取保護(hù)性肺通氣策略時，應(yīng)采取多模式監(jiān)測（如腦氧飽和度、ICP及腦灌注壓監(jiān)測等）以避免低氧、低灌注對腦組織造成繼發(fā)損傷。腦損傷患者的急性期可以采取保護(hù)性肺通氣策略，但急性期之后應(yīng)權(quán)衡利弊，選擇合適的通氣策略，以得到最優(yōu)的結(jié)果。在臨床工作中，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該提高對這些疾病的診斷及鑒別診斷，適時采取恰當(dāng)?shù)念A(yù)防及治療措施，使患者獲得良好的轉(zhuǎn)歸，提高患者的生存質(zhì)量。