近日，德國癌癥研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)膠質母細胞瘤干細胞（BTSC）中甘油代謝途徑的關鍵酶——GPD1的特異性表達改變了細胞代謝特性，導致癌癥干細胞（CSC）在治療環(huán)境下得以存活。換言之，CSC“太油”是膠質母細胞瘤復發(fā)的真正原因！

CSC又稱癌干細胞、腫瘤干細胞，是指具有自我復制、多細胞分化等干細胞性質的癌細胞，在膠質母細胞瘤中被稱為BTSC。這些細胞被認為有形成腫瘤、發(fā)展癌癥的潛力，是癌癥轉移過程中重要的細胞來源。大多數(shù)癌癥（包括膠質母細胞瘤）中CSC數(shù)量并不多，卻威力巨大，治療癌癥如果不把CSC徹底清除，癌癥很容易復發(fā)和轉移。然而，就膠質母細胞而言，BTSC在治療時隱身技能滿點，即使是免疫治療也難以精準找到這些細胞，想要“斬草除根”，就得找到BTSC特有的靶點，才能避免“春風吹又生”。

哺乳動物的能量供應主要來源于葡萄糖，快速生長的腫瘤細胞需要大量能量才能生存，但其缺乏代謝靈活性，絕大部分能量都來自糖酵解途徑，從而適應間歇性缺氧、并在正常供氧狀態(tài)下也維持這種供能模式，這就是所謂的“瓦博格效應”。大多數(shù)治療方式都以切斷這條供能途徑為殺死腫瘤細胞的最終手段，那么，BTSC能在這些治療手段的圍追堵截中一次次存活并再度蘇醒引起復發(fā)，是否是細胞內“瓦博格效應”出現(xiàn)了改變呢？

 GPD1在BTSC中特異性表達

研究人員對比了BTSC和神經(jīng)干細胞，發(fā)現(xiàn)GPD1蛋白只在BTSC表達，在正常神經(jīng)干細胞中卻不見蹤跡。GPD1是什么？它是調控糖酵解及甘油代謝途徑的關鍵酶！GPD1可催化磷酸二羥丙酮到3-磷酸甘油之間的氧化還原反應。磷酸二羥丙酮是糖酵解的中間產(chǎn)物，而3-磷酸甘油參與了脂類的從頭合成。也就是說，GPD1既參與了跨線粒體膜的電子傳遞，同時還處于糖脂代謝的連接點位置，在機體能量代謝中發(fā)揮著重要的作用。那么，BTSC中GPD1特異性表達會發(fā)生什么呢？

研究人員發(fā)現(xiàn)，GPD1在糖脂代謝中對脂代謝的促進作用遠遠大于糖代謝，GPD1表達后可大力催化磷酸二羥丙酮氧化還原為3-磷酸甘油，并進一步產(chǎn)生甘油，這個過程可以產(chǎn)生大量能量，這就導致原有的糖酵解供能途徑受到抑制甚至關閉，脂代謝成為了BTSC的核心供能途徑。糖酵解途徑被抑制，自然讓一些治療手段無處可施。另一方面，細胞甘油含量的提升有助于細胞陷入休眠狀態(tài)，該反應的另一產(chǎn)物磷脂酸能夠激活mTOR途徑，該途徑正是調節(jié)BTSC對治療環(huán)境適應性的關鍵。也就是說，GPD1的特異性表達為BTSC提供了一個“油性保護層”，讓其陷入休眠，免于治療環(huán)境的傷害，并在合適的時機再次活躍。

 抑制GPD1延長膠質母細胞瘤小鼠存活期

而且，研究人員發(fā)現(xiàn)GPD1只在休眠的BTSC中特異性表達，一旦細胞被激活，其表達即受影響，而且正常神經(jīng)干細胞也無GPD1表達。他們在小鼠自發(fā)腫瘤模型中特異性敲除GPD1后，膠質母細胞瘤小鼠的存活期明顯延長，這就說明GPD1是BTSC安全有效的靶點，而GPD1抑制劑則有望成為抑制膠質母細胞瘤復發(fā)的新療法。

目前相應的研究暫時還局限于細胞實驗和動物實驗，尚需要更多實驗數(shù)據(jù)來證明相關結論。但這無疑是膠質母細胞瘤治療的一大進步，相信只要有足夠的時間與精力的投入，會有好消息傳來。

參考文獻：

PatriciaRusu,et al.GPD1 Specifically Marks Dormant Glioma Stem Cells with a Distinct Metabolic Profile.Cell Stem Cell.Available online 11 July 2019.