本文來源：國家衛(wèi)生計生委合理用藥專家委員會，中國藥師協(xié)會．《冠心病合理用藥指南（第2版）》[J]．中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2018，10（6）：1-130．

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冠心病合并外周動脈粥樣硬化疾病，敬請期待！

7.14　冠心病合并外科手術(shù)

7.14.1　概述

在世界范圍內(nèi)，非心臟外科手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥每年總發(fā)生率為7%～11%，死亡率為0.8%～1.5%，這些并發(fā)癥中高達(dá)42%屬于心臟并發(fā)癥。因此，對于冠心病合并外科手術(shù)患者，合理用藥至關(guān)重要。

冠心病合并外科手術(shù)患者圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險取決于多種因素，包括患者術(shù)前的一般情況、合并的臨床情況、實施外科手術(shù)的緊要性、外科手術(shù)的大小、手術(shù)類型及其持續(xù)時間等。ESC依據(jù)外科手術(shù)類型評估風(fēng)險，并劃分為低風(fēng)險、中等風(fēng)險、高風(fēng)險（表7-33）。下列患者心臟并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險明顯升高：明確診斷或無癥狀缺血性心臟病、左心室功能不全、心臟瓣膜病、心律失常、既往有較長時間的血流動力學(xué)不穩(wěn)定及心臟負(fù)荷狀態(tài)的外科手術(shù)患者。

對于冠心病合并外科手術(shù)患者，外科手術(shù)及麻醉時會增加患者的心肌耗氧、減少心肌氧供，可能誘發(fā)心肌缺血，引發(fā)不良心血管事件。大部分病情穩(wěn)定患者能夠耐受低危和中危手術(shù)，不需額外評估，但某些患者則需多學(xué)科專家團(tuán)隊會診進(jìn)行綜合評估（包括麻醉師、心內(nèi)科醫(yī)師、外科醫(yī)師及其他必要人員）。優(yōu)化術(shù)前及術(shù)后的藥物治療可以明顯減少患者圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生。

7.14.2　藥物選擇

7.14.2.1　β受體阻滯劑

冠心病合并外科手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑的主要目的在于通過減慢心率、降低心肌收縮力來減少心肌耗氧，延長舒張期供血，同時β受體阻滯劑對于冠心病患者還有心血管保護(hù)作用，可降低患者死亡率。

（1）治療啟動時機(jī)：冠心病患者若近期正在服用β受體阻滯劑，推薦圍術(shù)期繼續(xù)使用；冠心病或有明確心肌缺血證據(jù)的高?；颊?，如尚未使用β受體阻滯劑，在擇期外科手術(shù)前可考慮根據(jù)心率和血壓使用β受體阻滯劑，注意劑量調(diào)整；不推薦手術(shù)前短時間內(nèi)不經(jīng)劑量調(diào)整而直接應(yīng)用大劑量β受體阻滯劑治療。

（2）治療目標(biāo)：擇期外科手術(shù)患者如考慮進(jìn)行β受體阻滯劑治療，應(yīng)在術(shù)前至少2天（爭取l周）起始，由較小劑量開始，按心率和血壓逐步上調(diào)劑量，圍術(shù)期目標(biāo)心率為60～80次/分，同時收縮壓＞100 mmHg，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用。

（3）藥物推薦：推薦使用阿替洛爾或比索洛爾作為非心臟外科手術(shù)患者的術(shù)前口服用藥。

ESC應(yīng)用推薦見表7-34。

7.14.2.2　他汀類藥物

（1）治療啟動時機(jī)：對于冠心病患者，若外科手術(shù)前已服用他汀類藥物，推薦圍術(shù)期繼續(xù)服用；尚未應(yīng)用他汀類藥物的患者，若擬行血管手術(shù)，推薦在術(shù)前至少2周啟動他汀類藥物治療（以達(dá)到最大的斑塊穩(wěn)定效果），并一直延續(xù)使用，對于非血管手術(shù)患者也建議加用。

（2）治療目標(biāo)：對于冠心病合并外科手術(shù)患者，其治療目標(biāo)與普通冠心病患者相同，應(yīng)用他汀類藥物應(yīng)將患者的LDL-C控制在＜1.8 mmol/L（non-HDL-C＜12.6 mmol/L），經(jīng)他汀類藥物治療后仍不達(dá)標(biāo)者，可將基線LDL-C水平降低50%作為替代目標(biāo)。

（3）藥物推薦：推薦選用長半衰期或緩釋型他汀類藥物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。

ESC應(yīng)用推薦見表7-35。

7.14.2.3　血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

ACEI對器官的保護(hù)作用獨立于其降壓作用之外。但是對于冠心病患者外科手術(shù)圍術(shù)期是否應(yīng)該應(yīng)用ACEI一直存在爭議，一項觀察性研究提示，ACEI并未降低大血管手術(shù)后高危患者的死亡率和心血管并發(fā)癥發(fā)生率。同時，外科手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用ACEI或ARB可能導(dǎo)致麻醉后嚴(yán)重低血壓的發(fā)生，這一情況尤其容易出現(xiàn)在麻醉誘導(dǎo)過程中和聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑時。

（1）治療啟動時機(jī)：對于冠心病患者，若合并穩(wěn)定的心力衰竭或左心室功能不全，可在密切觀察的基礎(chǔ)上繼續(xù)應(yīng)用ACEI或ARB；若一般狀況穩(wěn)定的冠心病患者在術(shù)前發(fā)現(xiàn)左心室功能不全，應(yīng)盡可能推遲手術(shù)，明確心功能不全的原因，同時啟動ACEI和β受體阻滯劑治療；若冠心病合并高血壓患者術(shù)前應(yīng)用ACEI或ARB降壓，則應(yīng)在外科手術(shù)前短暫停用ACEI或ARB，術(shù)前1天停用ACEI可降低低血壓發(fā)生率。

（2）治療目標(biāo)：若患者存在ACEI治療指征，應(yīng)以不出現(xiàn)低血壓等不良反應(yīng)為治療目標(biāo)。

（3）藥物推薦：常用藥物包括卡托普利、依那普利、西拉普利、貝那普利、培哚普利、雷米普利等，若患者出現(xiàn)干咳的不良反應(yīng)，可更換為ARB。

ESC應(yīng)用推薦見表7-36。

7.14.2.4　硝酸酯類藥物

（1）治療啟動時機(jī)：對于冠心病合并外科手術(shù)患者，若患者有明確的缺血導(dǎo)致的心絞痛癥狀，可加用硝酸酯類藥物，但應(yīng)避免低血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其在與β受體阻滯劑、ACEI等藥物聯(lián)用時。

（2）治療目標(biāo)：預(yù)防和控制患者心絞痛的發(fā)作，改善患者心肌缺血。

（3）藥物推薦：短效的硝酸甘油和長效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯）以及5-單硝酸異山梨酯等。

7.14.2.5　抗血小板藥物

對于冠心病患者，抗血小板和抗凝藥物的應(yīng)用十分常見，但二者卻是增加外科手術(shù)圍術(shù)期出血發(fā)生率的獨立危險因素，因此術(shù)前必須對患者的出血風(fēng)險和血栓風(fēng)險進(jìn)行綜合全面的評估，權(quán)衡利弊后決定如何用藥。

（1）治療啟動時機(jī)：若患者外科手術(shù)前正在服用小劑量的阿司匹林，則應(yīng)在權(quán)衡患者出血和血栓風(fēng)險的基礎(chǔ)上個體化選擇是否繼續(xù)服用阿司匹林；若預(yù)期外科手術(shù)術(shù)中止血困難，應(yīng)考慮暫停使用阿司匹林。正在服用P2Y₁₂受體拮抗劑的患者，如臨床情況允許，且不存在缺血事件高風(fēng)險，應(yīng)停用替格瑞洛或氯吡格雷5天后手術(shù)；對于介入治療術(shù)后的冠心病患者，若擬行外科手術(shù)，除非阿司匹林相關(guān)的手術(shù)出血有致命風(fēng)險，否則推薦阿司匹林在BMS置入后使用4周、DES置入后使用3～12個月；對于介入治療術(shù)后的冠心病患者，若擬行外科手術(shù)，除非P2Y₁₂受體拮抗劑相關(guān)的手術(shù)出血有致命風(fēng)險，否則推薦該類藥物在BMS置入后使用4周、DES置入后使用3～12個月。

（2）治療目標(biāo)：治療目標(biāo)與普通冠心病患者相同，盡可能平衡血栓和出血風(fēng)險，避免血栓事件和出血事件的發(fā)生。

（3）藥物推薦：目前常用的抗血小板藥物主要包括阿司匹林和P2Y₁₂受體拮抗劑，后者推薦使用氯吡格雷或替格瑞洛，對于氯吡格雷反應(yīng)不佳的患者可考慮更換為替格瑞洛。

ESC應(yīng)用推薦見表7-37。

7.14.2.6　抗凝藥物

（1）治療啟動時機(jī)：抗凝治療會明顯增加外科手術(shù)圍術(shù)期的出血風(fēng)險，若患者抗凝治療的預(yù)期獲益大于其出血風(fēng)險，則應(yīng)在綜合評估后在圍術(shù)期繼續(xù)維持原抗凝治療方案或適當(dāng)調(diào)整后繼續(xù)抗凝治療；對于血栓風(fēng)險低危的患者應(yīng)在術(shù)前停用抗凝藥物，以減少術(shù)中出血并發(fā)癥的發(fā)生。

（2）治療目標(biāo)：治療目標(biāo)與普通冠心病患者相同，盡可能平衡血栓和出血風(fēng)險，避免血栓事件和出血事件的發(fā)生。

（3）藥物推薦：目前常用的抗凝藥物主要包括普通肝素、LMWH、比伐蘆定及磺達(dá)肝癸鈉等，外科手術(shù)圍術(shù)期主要使用LMWH，LMWH包括依諾肝素、達(dá)肝素及那曲肝素，最常使用的藥物為依諾肝素。

（4）圍術(shù)期OAC的停用時間及橋接治療：目前臨床上使用的OAC主要包括兩類：傳統(tǒng)的華法林和與NOAC（如達(dá)比加群酯、利伐沙班）。冠心病患者在接受外科手術(shù)前，如正在服用OAC，需根據(jù)手術(shù)風(fēng)險、手術(shù)的緊急程度及患者發(fā)生血栓和出血的風(fēng)險決定是否停用抗凝藥物及橋接治療。

橋接抗凝是指暫時中斷OAC并使用短效抗凝藥物（例如LMWH或普通肝素），以利于手術(shù)或有創(chuàng)操作的進(jìn)行，同時降低圍術(shù)期血栓的發(fā)生風(fēng)險。橋接管理策略取決于患者的出血風(fēng)險、出血后果、停用抗凝藥物后的血栓風(fēng)險及后果，以及橋接方案的有效性。目前大多數(shù)指南推薦下述三個重要原則：①低出血風(fēng)險手術(shù)不應(yīng)中斷OAC，包括大多數(shù)皮膚手術(shù)、整形手術(shù)、起搏器和除顫器置入術(shù)、血管內(nèi)介入術(shù)、白內(nèi)障手術(shù)及牙科手術(shù)等；②高血栓栓塞風(fēng)險且無大出血風(fēng)險的患者應(yīng)考慮橋接抗凝；相反，低血栓栓塞風(fēng)險的患者不應(yīng)給予橋接抗凝；③中等風(fēng)險患者需根據(jù)患者和手術(shù)特異風(fēng)險（出血和血栓栓塞）進(jìn)行個體化考慮。

EACTS應(yīng)用推薦見表7-38和表7-39。

7.14.2.7　鈣通道阻滯劑

冠心病合并外科手術(shù)的患者，若明確存在血管痙攣所致的心絞痛，可繼續(xù)使用CCB。

7.14.2.8　α₂受體激動劑

可增加發(fā)生有臨床意義的低血壓和非致死性心搏驟停的風(fēng)險，因此對于冠心病合并外科手術(shù)患者禁用α₂受體激動劑。

7.14.3　注意事項

7.14.3.1　β受體阻滯劑

（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：多夢、幻覺、失眠、疲乏、眩暈以及抑郁等癥狀，特別是脂溶性高的β受體阻滯劑，易通過血-腦脊液屏障引起不良反應(yīng)，如普萘洛爾。

（2）消化系統(tǒng)不良反應(yīng)：腹瀉、惡心、胃痛、消化不良、便秘等消化系統(tǒng)癥狀。少數(shù)患者可致臟腹膜纖維大量增生。

（3）肢端循環(huán)障礙：少數(shù)患者出現(xiàn)四肢冰冷、發(fā)紺、脈搏消失，以普萘洛爾發(fā)生率最高。

（4）支氣管痙攣：當(dāng)服用非選擇性β受體阻滯劑時，由于β₂受體被阻斷，使支氣管收縮，增加呼吸道阻力，誘發(fā)或加重支氣管哮喘的急性發(fā)作。

（5）低血糖反應(yīng)：β受體阻滯劑不影響胰島素的降血糖作用，但對正在使用胰島素治療的糖尿病患者，使用β受體阻滯劑能延緩胰島素引起低血糖反應(yīng)后的血糖恢復(fù)速度，即產(chǎn)生低血糖反應(yīng)，故糖尿病患者或低血糖患者應(yīng)慎用此類藥物。

（6）心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)：臨床較為常見的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)有低血壓、心動過緩等。

7.14.3.2　他汀類藥物

（1）常見的不良反應(yīng)：失眠、頭痛、腹瀉、便秘等。

（2）較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)：

①肌病風(fēng)險：他汀類藥物會引起相關(guān)性肌病，有些患者會出現(xiàn)橫紋肌溶解癥。他汀類藥物相關(guān)性肌病的主要臨床表現(xiàn)為肌痛或肢體無力，伴有肌酸激酶水平升高超過10×ULN，也出現(xiàn)發(fā)熱和全身不適，肌病如果未及時發(fā)現(xiàn)，仍繼續(xù)服藥，可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎衰竭。

②糖尿病風(fēng)險：他汀類藥物可以引起患者血糖水平升高，尤其是服用大劑量他汀類藥物，引發(fā)糖尿病的風(fēng)險會大大增加，主要表現(xiàn)為FPG及HbA1c水平升高、新發(fā)糖尿病及原有糖尿病血糖控制不佳。

③肝酶異常：他汀類藥物可以引起血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，不同他汀類藥物說明書對肝臟安全性的描述詳盡程度不同，各種他汀類藥物致轉(zhuǎn)氨酶水平升高的發(fā)生率各不相同。雖然他汀類藥物有肝酶異常的不良反應(yīng)，但肝功能異常并非他汀類藥物使用的絕對禁忌證。在患者服用他汀類藥物過程中，需觀察是否出現(xiàn)黃疸、肝大、乏力不適及嗜睡等肝損害的癥狀和體征，一旦出現(xiàn)及時停藥，并全面評估明確肝損害的原因。臨床實踐中，正在服用他汀類藥物的患者，如已觀察到肝酶水平升高超過3×ULN，應(yīng)首先囑其暫停服用他汀類藥物，并每1～2周重復(fù)檢測肝酶，當(dāng)肝酶正常后再考慮重新服用他汀類藥物或其他調(diào)脂藥物。

④對認(rèn)知功能的影響：膽固醇在大腦的形成及其功能至關(guān)重要，因此降低其濃度可能會引發(fā)精神和神經(jīng)癥狀，如嚴(yán)重的易激惹、攻擊行為、自殺沖動、認(rèn)知功能障礙、記憶喪失、完全健忘、多動神經(jīng)癥及勃起功能障礙等。臨床上出現(xiàn)上述癥狀時，應(yīng)考慮可能與服用他汀類藥物有關(guān)，應(yīng)及時停藥。在多數(shù)患者中，這些癥狀均是可逆的，而復(fù)用時可再發(fā)。

7.14.3.3　血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

（1）咳嗽：是最常見的不良反應(yīng)，為無痰干咳，夜間為重，常影響患者睡眠。發(fā)生機(jī)制不明，可能與藥物對激肽酶的抑制作用導(dǎo)致緩激肽在體內(nèi)水平增高有關(guān)。在減少用藥劑量并給予止咳藥物后，患者能繼續(xù)耐受治療，真正需要停藥的患者為數(shù)不多。

（2）腎功能減退、蛋白尿：由于ACEI主要擴(kuò)張腎小球出球小動脈，降低腎小球濾過壓，可以不同程度地降低GFR，從而出現(xiàn)程度不等的血肌酐水平升高現(xiàn)象，存在基礎(chǔ)腎功能不全或心力衰竭的患者更易發(fā)生。為避免或減輕用藥后血肌酐水平的升高，臨床常采用小劑量起始，密切觀察用藥后的血肌酐水平變化，用藥后血肌酐水平升高超過基礎(chǔ)狀態(tài)的50%或絕對值超過2.5 mg/dl應(yīng)考慮停藥。一般認(rèn)為在血肌酐水平＞3 mg/dl時應(yīng)避免使用ACEI。特別值得提出的是，對存在高血壓腎損害或糖尿病腎病的患者，無論其治療前的血肌酐水平如何，一旦能夠順利加用ACEI，可以顯著延緩腎功能進(jìn)一步惡化。ACEI使用早期可出現(xiàn)一過性蛋白尿，一般不影響治療，隨著用藥時間的延長，蛋白尿的排泄可以減少或消失。事實上，ACEI對存在高血壓腎損害或糖尿病腎病的患者，可以顯著減少尿微量白蛋白的排泄量。

（3）高鉀血癥：為用藥后抑制醛固酮的釋放所致。在聯(lián)用保鉀利尿劑或口服補(bǔ)鉀時更易發(fā)生。因此，服用ACEI的患者同時口服補(bǔ)鉀應(yīng)慎重，并減少補(bǔ)鉀的劑量，密切觀察血鉀的變化，在調(diào)整ACEI劑量時尤應(yīng)如此。目前對重度心力衰竭患者，推薦合并使用ACEI和小劑量螺內(nèi)酯，故應(yīng)密切注意血鉀變化，必要時減少ACEI劑量。

（4）低血壓：首劑低血壓是這類藥物常見的不良反應(yīng)，尤其在老年、血容量不足及心力衰竭患者中容易發(fā)生。首劑低血壓的發(fā)生與過敏反應(yīng)以及今后使用ACEI的療效無關(guān)。為避免首劑低血壓的發(fā)生，推薦采用小劑量起始（如卡托普利3.125～6.25 mg/d），同時服用利尿劑的患者加用ACEI前暫?；驕p少利尿劑的用量。某些心力衰竭患者盡管血壓偏低，還應(yīng)設(shè)法小劑量加用ACEI，因為研究資料表明，一旦能夠使用ACEI，肯定可以使患者獲益。

（5）肝功能異常、味覺及胃腸功能紊亂：可能出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶水平升高，一般不影響治療。少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)腹瀉而不能堅持服藥，可以試用另一種ACEI或停藥。

（6）皮疹、血管神經(jīng)性水腫：為藥物的過敏反應(yīng)，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥。罕見引起喉頭水腫窒息的報道。

7.14.3.4　硝酸酯類藥物

（1）頭痛：是硝酸酯類藥物最常見的不良反應(yīng)，呈劑量和時間依賴性，如將初始劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生，大部分患者服藥1～2周后頭痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。

（2）面部潮紅。

（3）心率加快。

（4）低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心等癥狀。

（5）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。

（6）少見皮疹。

（7）長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。

7.14.3.5　抗血小板、抗凝藥物

（1）過敏反應(yīng)：部分應(yīng)用阿司匹林等抗血小板藥物患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，輕者皮膚出現(xiàn)皮疹，重者可發(fā)生哮喘。一旦用藥過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并加用抗過敏藥。

（2）胃腸道反應(yīng)：為該藥常見的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為上腹部不適、惡心、食欲差，是藥物對胃的刺激所致，采用腸溶制劑、微?；苿┗蚺蒡v片等可以減少這類癥狀；也可以采取與食物同時服用的方法，以減輕胃腸道刺激癥狀。

（3）出血傾向：應(yīng)用抗血小板藥物時，部分患者可出現(xiàn)皮膚、黏膜出血。皮膚出血表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)壓之不褪色的小紅點或青紫色瘀斑，皮膚出血患者減小服藥劑量或暫時停用抗血小板藥物即可消失。黏膜出血表現(xiàn)為消化道出血（嘔血）、泌尿道出血（尿血），尤其以消化道出血比較常見。消化道出血多數(shù)發(fā)生于原有慢性胃?。ㄓ绕浒闈儾。┑幕颊撸p者可以表現(xiàn)為大便發(fā)黑，重者可以表現(xiàn)為吐血和貧血。一旦發(fā)生須立即停藥，并加用PPI（如雷貝拉唑、泮托拉唑）和保護(hù)胃黏膜藥物等，必要時進(jìn)行胃鏡檢查，以明確出血部位和病變性質(zhì)。罕見腦出血，但后果嚴(yán)重，所以有嚴(yán)重高血壓者須遵醫(yī)囑服藥。

（4）肝酶水平升高：抗血小板藥物經(jīng)肝臟代謝，部分患者用藥后可以使轉(zhuǎn)氨酶水平輕度升高，如轉(zhuǎn)氨酶水平升高幅度低于2×ULN，一般不影響用藥，明顯升高者，須停藥并予以保肝治療。

（5）白細(xì)胞減少、血小板降低：為比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要發(fā)生于使用LMWH、氯吡格雷的患者，輕度白細(xì)胞減少或血小板降低只需停藥觀察或換藥，重者（尤其伴內(nèi)臟出血者）需接受對癥治療。