色氨酸分解有三條去路，其一通過芳香族-L-氨基酸脫羧酶（AADC）脫羧后形成色胺；其二通過色氨酸羥化酶（TPH）形成5-羥色胺（5-HT）；其三，超過95％的游離Trp通過IDO1, IDO2, TDO三種限速酶轉(zhuǎn)化為N-甲酰犬尿氨酸 (NFK)，NFK在犬尿氨酸甲酰胺酶（AFMID）作用下形成犬尿氨酸（Kyn），Kyn通過犬尿氨酸酶（KYNU）轉(zhuǎn)化為鄰氨基苯甲酸（AA），同時Kyn在犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（KATI -KATIII）作用下生成犬尿喹啉酸（KA），這一步驟對于控制神經(jīng)保護性KA的產(chǎn)生至關(guān)重要。特別是大腦中Kyn可通過線粒體天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)氨基作用形成KA。Kyn還通過KMO形成3-羥基犬尿氨酸（3HK）進而由KYNU催化生成3-羥基鄰氨基苯甲酸（3-HAA），3-HAA通過3-羥基鄰氨基苯甲酸-3,4-雙加氧酶（HAAO）向神經(jīng)毒性喹啉酸（QA）轉(zhuǎn)化，QA可能被某些細胞轉(zhuǎn)化為能量代謝中的關(guān)鍵輔酶NAD⁺，但KP從頭生成NAD⁺的生理過程尚不清楚，推測NAD⁺主要通過補救途徑產(chǎn)生；3HK還可通過KATI-KATIII催化生成黃體尿酸（XA）。

人體中KP酶和代謝物分布于不同細胞和組織中，其表達受到嚴(yán)格調(diào)控。在腸道中，腸上皮細胞轉(zhuǎn)運Trp穿過頂膜進入間質(zhì)和腸系膜循環(huán)，此外，腸道微生物群合成和代謝Trp形成吲哚并將其釋放進入體循環(huán)，Trp代謝物可作為宿主代謝能力的功能補充和調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答的信號分子。進入肝臟內(nèi)的大部分Trp被氧化成乙酰乙酰-CoA用于合成NAD⁺，肝外Trp則經(jīng)KP通路代謝，如腎臟、脾臟和免疫細胞，對Kyn和KP代謝物體循環(huán)水平的貢獻最大。在促炎刺激后，由骨髓細胞釋放的KP代謝物會抑制T細胞應(yīng)答。大腦中，Trp穿過血腦屏障后轉(zhuǎn)化成5-HT， Kyn, 3HK通過血腦屏障轉(zhuǎn)運并被星形膠質(zhì)細胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元吸收，星形膠質(zhì)細胞主要產(chǎn)生具有神經(jīng)保護性的KA，而小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的QA。

KP通路產(chǎn)生的Trp代謝物具有明顯的刺激神經(jīng)活性的作用（圖3），炎性損傷誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞將Trp通過IDO1轉(zhuǎn)化為Kyn，Kyn可通過星形膠質(zhì)細胞中的犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（KAT）轉(zhuǎn)化為KA。KA作為三種離子型谷氨酸受體的拮抗劑，KA通過拮抗α7-煙堿受體（α7nAChR）來調(diào)節(jié)認(rèn)知、情緒和行為；KA阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）而具有神經(jīng)保護作用。Kyn通過小膠質(zhì)細胞的3-HAA-3,4-雙加氧酶（HAAO）轉(zhuǎn)化為3HK, 3-HAA和QA。QA通過在神經(jīng)元中誘導(dǎo)NMDAR和AMPAR激動劑的興奮毒性來促進神經(jīng)變性，這些功能是通過N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和離子型谷氨酸受體的競爭功能介導(dǎo)的。朱砂酸（CA）和XA與代謝型谷氨酸（mGlu）受體相互作用，CA可以防止興奮性毒性致神經(jīng)細胞死亡，而XA通過激活mGlu2和mGlu3受體在實驗小鼠模型中發(fā)揮類似抗精神病作用。有證據(jù)表明這些具有神經(jīng)活性KP代謝物之間平衡的改變可能在神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神疾病中發(fā)揮作用。例如QA在阿爾茨海默病(AD)斑塊中積累，并通過NMDA介導(dǎo)的興奮毒性誘導(dǎo)神經(jīng)退行性病變，而神經(jīng)抑制性KP代謝物KA與精神分裂癥的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

Trp代謝與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括亨廷頓病(HD)、阿爾茨海默病(AD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和帕金森病(PD)。小鼠研究結(jié)果表明，TDO的缺失會導(dǎo)致海馬和室下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生增強，可能抵抗神經(jīng)退行性病變。生物標(biāo)志物研究表明神經(jīng)退行性疾病患者的Trp代謝存在差異；流行病學(xué)研究表明KP的激活與癡呆風(fēng)險的增加有關(guān)；炎癥激活KP可能為神經(jīng)炎癥和多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性病變提供了聯(lián)系。Trp代謝介導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變的潛在機制包括Trp依賴的蛋白毒性、Trp代謝物蓄積的興奮性毒性和NAD⁺耗竭的能量失衡。在腹膜透析PD和HD模型中TDO或KMO的缺失可導(dǎo)致神經(jīng)保護。KP通路失衡導(dǎo)致具有特定神經(jīng)活性的代謝物過剩，被認(rèn)為是多種神經(jīng)精神疾病的原因之一。在精神分裂癥患者中，KA水平的升高與認(rèn)知缺陷有關(guān)。外周循環(huán)中Trp、Kyn和KP代謝物是高度動態(tài)的，并且受到多種外源因素的影響，例如感染、飲食和藥物，這極大地妨礙了其作為生物標(biāo)志物的可靠性，特別是對于神經(jīng)精神疾病。

Trp代謝作為宿主病原體和宿主微生物群中免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，特定的Trp代謝酶在細菌、病毒、真菌和寄生蟲感染部位增加。在傳染病中，IDO1會消耗Trp使?fàn)I養(yǎng)缺陷型入侵者饑餓并重編程，同時對急性感染期間未清除的微生物產(chǎn)生kyn依賴的免疫抑制狀態(tài)。腸道微生物群從膳食Trp中產(chǎn)生的AHR活化吲哚類化合物可以調(diào)節(jié)致病菌的毒力。IDO1活性也被報道在體外抑制特定病毒的復(fù)制，如人類巨細胞病毒(CMV)，單純皰疹病毒2型和牛痘病毒等；在體內(nèi)病毒感染可能會誘導(dǎo)IDO1和KP逃避宿主的免疫反應(yīng)。由于Trp具有誘導(dǎo)Treg細胞的能力，抑制Trp的耗竭與IDO1產(chǎn)生Kyn是抑制抑菌劑TH17和TH1驅(qū)動炎癥的重要手段。因此，病原體可能劫持IDO1的免疫抑制作用，利用它們來促進自身的生命周期。HIV-1病毒利用IDO1的免疫抑制活性建立HIV慢性感染。在丙型肝炎病毒感染患者中，KP活性的增加也與進行性肝硬化有關(guān)。在真菌感染下，IDO1可作為一種逃避機制，建立共棲或慢性感染。IDO2和TDO在感染過程中的潛在作用也很少受到關(guān)注，LPS刺激小鼠肝臟TDO表達增加，TDO缺陷小鼠更易受到內(nèi)毒素刺激。代謝組學(xué)分析揭示了原發(fā)性登革熱感染患者TDO激活的變化。

自從發(fā)現(xiàn)Trp代謝物的免疫抑制作用以來，越來越多的證據(jù)表明IDO1在免疫調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用。TDO的激活與IDO1催化相同的反應(yīng)，通過抑制T細胞增殖、抑制腫瘤免疫浸潤和抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)來影響免疫。哺乳動物宿主細胞和共生物利用Trp代謝作為激活不同免疫細胞中芳烴受體（AHR）的分子來源。細菌色氨酸酶（ThPA）將膳食Trp轉(zhuǎn)化為吲哚衍生物，其控制CD4⁺CD8αα⁺雙陽性上皮內(nèi)淋巴細胞（DP IELs）和第3組先天淋巴細胞（ILC3s）的產(chǎn)生。ILC3s中的AHR活化導(dǎo)致白細胞介素-22（IL-22）產(chǎn)生，增加響應(yīng)于病原體感染和免疫病理學(xué)的宿主適應(yīng)性。細胞因子釋放或Toll樣受體（TLR）活化誘導(dǎo)IDO1并在樹突細胞（DC）和上皮細胞（EC）中產(chǎn)生犬尿氨酸。犬尿氨酸與AHR結(jié)合產(chǎn)生調(diào)節(jié)性IDO1⁺DCs，其促進Treg細胞擴增并抑制T輔助細胞17（TH17）應(yīng)答，AHR也是誘導(dǎo)DCs中調(diào)節(jié)表型的關(guān)鍵因素。Trp代謝的免疫調(diào)節(jié)特性主要是KP代謝物的結(jié)果而不是Trp本身的消耗，Kyn在T細胞耐受的相互作用中作為傳出和傳入介質(zhì)。

Trp代謝在癌癥中發(fā)揮重要作用，通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)和增加癌細胞的惡性增殖來促進腫瘤進展。首先，Trp降解酶在多種癌癥中都有表達。IDO1在約58%的人類腫瘤中表達，包括黑色素瘤、婦科癌癥、結(jié)腸癌和血液學(xué)惡性腫瘤中，其表達與臨床預(yù)后不良相關(guān)。TDO與IDO1催化相同的反應(yīng)，在膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌和膀胱癌中均有表達，并已被證明可促進腫瘤進展。IDO1的表達要么作為對腫瘤浸潤免疫細胞釋放的細胞因子的一種反調(diào)節(jié)機制而誘導(dǎo)，要么通過腫瘤固有的致癌信號維持其表達。其次，對成人T細胞白血病、結(jié)直腸癌、婦科腫瘤、惡性黑色素瘤、肺癌和惡性膠質(zhì)細胞瘤患者血液的Trp水平進行檢測，KP代謝物濃度升高的情況較少被觀察到，這可能意味著腫瘤微環(huán)境中Kyn和下游代謝物的局部限制性變化更多。第三，有證據(jù)表明Trp降解在調(diào)節(jié)癌癥中的Treg細胞和免疫細胞浸潤方面發(fā)揮作用。第四，Trp代謝物能有效促進癌細胞的運動和轉(zhuǎn)移。體外研究表明TDO在膠質(zhì)母細胞瘤或乳腺癌細胞中的表達促進了腫瘤細胞的遷移和侵襲。腫瘤內(nèi)IDO1表達與結(jié)直腸癌222例肝轉(zhuǎn)移的頻率、肝細胞癌169例遠處轉(zhuǎn)移和子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頻率有關(guān)。第五，有證據(jù)表明NAD⁺通過Trp從頭合成途徑在癌癥生物學(xué)中發(fā)揮作用。在小鼠中，Trp代謝受損導(dǎo)致肝內(nèi)新生NAD⁺合成受到抑制，通過DNA損傷促進了肝臟腫瘤的發(fā)生；在人類膠質(zhì)瘤中，Trp從頭合成的NAD⁺對放化療引起的氧化應(yīng)激具有抵抗作用。因此，抑制Trp代謝也可能通過新生NAD⁺的形成阻止治療耐藥性。

本文總結(jié)了色氨酸分解代謝通路涉及的相關(guān)代謝物、關(guān)鍵酶、KP在生理學(xué)中的作用和不同器官之間的串?dāng)_，在制定治療策略和識別生物標(biāo)志物時必須考慮Trp代謝存在明顯的器官差異性，討論了Trp代謝在神經(jīng)元功能、自身免疫性疾病、CNS疾病、傳染病和癌癥等多種疾病中的作用。Trp代謝與一系列疾病相關(guān)，治療上針對KP的調(diào)節(jié)，特別是關(guān)鍵酶IDO1，TDO和KMO相關(guān)的抑制劑開發(fā)（表2）。對于CNS疾病，人們越來越關(guān)注通過靶向特定的KP酶來實現(xiàn)凈神經(jīng)保護作用。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，近年來IDO1抑制劑在癌癥免疫治療方面進行了深入研究，臨床試驗中有多種化合物，通常與免疫檢查點抑制劑等其他藥物聯(lián)合使用。人們普遍預(yù)期IDO1抑制劑現(xiàn)在將接近獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，但最近的III期試驗終止，對這種方法的可行性提出了質(zhì)疑，并強調(diào)有必要對KP開展更深入的研究。對免疫抑制Trp代謝的下游效應(yīng)機制缺乏明確的認(rèn)識可能是阻礙藥物開發(fā)的主要因素。未來的研究需借助最先進的分析工具（GC-MS和LC-MS代謝組學(xué)、基質(zhì)輔助激光解吸電離(MALDI)質(zhì)譜成像等），測量腫瘤內(nèi)藥物和代謝物的水平以確定是否在靶部位達到足夠的抑制劑濃度；免疫組織化學(xué)監(jiān)測KP代謝物的抗體的開發(fā)能夠確定組織中KP代謝物的積累，以組織特異性的方式評估Trp代謝。未來的研究和臨床試驗將進一步闡明KP的成藥性。