【原】優(yōu)于赫賽汀的HER2陽性乳腺癌的靶向藥物：TDM1

印塔健康 2020-12-23

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笑對人生照亮黑暗

2013年2月22日，美國FDA批準(zhǔn)TDM1用于以前接受過曲妥珠單抗和紫杉烷單獨或聯(lián)合治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。

2019年5月3日，美國FDA批準(zhǔn)TDM1用于接受紫杉烷和曲妥珠單抗新輔助治療后有殘留的侵襲性疾病的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

商品名：Kadcyla

通用名：TDM1(曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物)

靶點：HER-2

廠家：羅氏

規(guī)格：100mg/瓶或160mg/瓶

美國獲批：2013年2月

獲批適應(yīng)癥：乳腺癌

推薦劑量：每次3.6 mg/kg，每3周靜脈注射一次。

TDM1是一種HER2靶向的抗體-藥物結(jié)合物，抗體是曲妥珠單抗，小分子細(xì)胞毒素DM1是一種微管抑制劑。TDM1結(jié)合到HER2受體的第IV亞區(qū)，經(jīng)歷受體介導(dǎo)的內(nèi)化和隨后的溶酶體降解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)釋放含有DM1的細(xì)胞毒性分解代謝產(chǎn)物。DM1與微管蛋白的結(jié)合破壞細(xì)胞內(nèi)的微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和凋亡細(xì)胞死亡。

EMILIA(NCT00829166)

臨床數(shù)據(jù)

TDM1的療效是在一項隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽試驗EMILIA(NCT00829166)中評估的。試驗共入組991例HER2陽性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。所有患者之前接受過紫杉烷和曲妥珠單抗治療，且在治療期間或治療后六個月內(nèi)復(fù)發(fā)。

患者隨機(jī)接受拉帕替尼(每次1250 mg，每日1次)+卡培他濱(每次1000 mg/m2，每21天的第1~14天每天兩次）或TDM1（每次3.6 mg/kg，每21天的第1天靜脈注射一次）治療。

該研究的主要觀察終點為無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期（OS），次要觀察終點為客觀反應(yīng)率（ORR）和持續(xù)反應(yīng)時間（DOR）。

入組患者的人群特征為：中位年齡53歲，74%為白人，18%為亞洲人，5%為黑人。除5名患者外，其余均為女性。大多數(shù)患者(88%)在轉(zhuǎn)移前接受過全身治療。12%的患者之前只接受過新輔助治療或輔助治療，并在治療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。

除一名患者外，所有患者在入組前均接受過曲妥珠單抗治療。大約85%的患者在轉(zhuǎn)移前接受了曲妥珠單抗治療。99%以上的患者接受過紫杉烷類藥物治療，61%的患者接受過蒽環(huán)類藥物治療。

試驗結(jié)果表明，兩組患者（TDM1 VS 拉帕替尼+卡培他濱）的中位PFS為9.6個月 VS 6.4個月，中位OS為30.9個月 VS 25.1個月。ORR為43.6% VS 30.8%，中位DOR為12.6個月 VS 6.5個月。

不良反應(yīng)

TDM1組最常見的不良反應(yīng)有：惡心（40%）、疲勞（36%）、肌肉骨骼痛（36%）、出血（32%）、血小板減少（31%）、轉(zhuǎn)氨酶增加（29%）、頭痛（28%）、便秘（27%）、腹瀉（24%）、鼻出血（23%）、周圍神經(jīng)病變（21%）、嘔吐（19%）、腹痛（19%）、發(fā)熱（19%）、關(guān)節(jié)痛（19%）、無力（18%）、咳嗽（18%）、口腔干燥癥（17%）……

TDM1組最常見的3~4級不良反應(yīng)有：血小板減少（15%）、轉(zhuǎn)氨酶增加（8%）、貧血（4.1%）、低鉀血癥（2.7%）、疲勞（2.5%）、周圍神經(jīng)病變（2.2%）、肌肉骨骼痛（1.8%）、出血（1.8%）、腹瀉（1.6%）……

TDM1組中<10%的患者出現(xiàn)了以下不良反應(yīng)：消化不良(9%)、尿路感染(9%)、味覺障礙(8%)、嗜中性白血球減少癥(7%)、外周水腫(7%)、瘙癢(6%)、高血壓(5%)、堿性磷酸酶增加(4.7%)、視力模糊(4.5%)、結(jié)膜炎(3.9%)、干眼病(3.9%)、左心室功能障礙(1.8%)、輸注相關(guān)反應(yīng)(1.4%)、肺炎(1.2%)、門靜脈高壓(0.4%)。

TDM1組最常見的實驗室異常數(shù)據(jù)有：AST升高（98%）、血小板計數(shù)減少（83%）、ALT升高（82%）、血紅蛋白減少（60%）、中性粒細(xì)胞減少（39%）、血鉀降低（33%）、膽紅素升高（17%）。

TDM1組最常見的3級實驗室異常數(shù)據(jù)有：血小板計數(shù)減少（14%）、AST升高（7%）、ALT升高（5%）、血紅蛋白減少（4%）、中性粒細(xì)胞減少（3%）、血鉀降低（3%）、膽紅素升高（0.6%）。

TDM1組最常見的4級實驗室異常數(shù)據(jù)有：血小板計數(shù)減少（3%）、血紅蛋白減少（1%）、中性粒細(xì)胞減少（0.6%）、AST升高（0.5%）、ALT升高（0.2%）。

KATHERINE (NCT01772472)

臨床數(shù)據(jù)

KATHERINE (NCT01772472)是一項隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的試驗，研究對象為1486例HER2陽性的早期乳腺癌患者?；颊咧敖邮苓^紫杉烷和曲妥珠單抗的新輔助治療，且殘留有乳腺和/或腋窩淋巴結(jié)的侵襲性腫瘤。

患者隨機(jī)接受TDM1（每次3.6 mg/kg，每21天的第1天靜脈注射一次）或曲妥珠單抗（每次6mg/kg，每21天的第1天靜脈注射一次）治療。持續(xù)治療14個周期，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。

本次試驗的主要觀察終點為無浸潤性腫瘤復(fù)發(fā)生存期(IDFS)，次要觀察終點為無病生存期(DFS)和總生存期(OS)。

入組患者的人群特征為：平均年齡49歲，73%為白人，9%為亞洲人，6%為印第安人或阿拉斯加原住民，3%為黑人或非洲裔美國人。99.7%的患者為女性。

絕大多數(shù)患者(77%)接受了含蒽環(huán)類藥物的新輔助化療方案。20%的患者除了接受曲妥珠單抗治療外，還接受了另一種HER2靶向藥物治療。94%的患者接受過帕妥珠單抗治療。

試驗結(jié)果表明，兩組患者（TDM1 VS 曲妥珠單抗）中，達(dá)到3年IDFS的患者比例為88.3% VS 77%，達(dá)到3年DFS的患者比例為87.3% VS 76.9%。

不良反應(yīng)

TDM1組最常見的不良反應(yīng)有：疲勞（50%）、惡心（42%）、轉(zhuǎn)氨酶增加（32%）、肌肉骨骼痛（30%）、血小板減少（29%）、出血（29%）、頭痛（28%）、周圍神經(jīng)病變（28%）、關(guān)節(jié)痛（26%）、鼻出血（22%）、便秘（17%）、口腔炎（15%）、嘔吐（15%）、肌痛（15%）……

TDM1組最常見的3~4級不良反應(yīng)有：血小板減少（6%）、周圍神經(jīng)病變（1.6%）、轉(zhuǎn)氨酶增加（1.5%）、貧血（1.1%）、疲勞（1.1%）、腹瀉（0.8%）、肌肉骨骼痛（0.7%）、惡心（0.5%）、嘔吐（0.5%）……

TDM1組中<10%的患者出現(xiàn)了以下不良反應(yīng)：堿性磷酸酶增加(8%)、味覺障礙(8%)、呼吸困難(8%)、嗜中性白血球減少癥(8%)、血膽紅素增加(7%)、低鉀血癥(7%)、瘙癢(7%)、高血壓(6%)、干眼病(4.5%)、消化不良(4.3%)、外周水腫(3.9%)、視力模糊(3.9%)、結(jié)膜炎(3.5%)、左心室功能障礙(3.0%)、藥物過敏(2.7%)、輸注相關(guān)反應(yīng)(1.6%)、放射性肺炎(1.5%)、肺炎(1.1%)、皮疹(1.1%)、衰弱(0.4%)。

TDM1組最常見的實驗室異常數(shù)據(jù)有：AST升高（79%）、ALT升高（55%）、血小板計數(shù)減少（51%）、血紅蛋白減少（31%）、血鉀降低（26%）、中性粒細(xì)胞減少（24%）、膽紅素升高（12%）。

TDM1組最常見的3級實驗室異常數(shù)據(jù)有：血小板計數(shù)減少（4%）、血鉀降低（2%）、血紅蛋白減少（1%）、中性粒細(xì)胞減少（1%）、AST升高（0.8%）、ALT升高（0.7%）。

TDM1組最常見的4級實驗室異常數(shù)據(jù)有：血小板計數(shù)減少（2%）、血鉀降低（0.5%）。