圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

近日，有兩項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了使用JAK抑制劑等小分子治療男性和女性脫發(fā)的新方法，這些小分子可以喚醒休眠的毛囊，以及旨在生長新毛囊的干細(xì)胞療法。

在第一項(xiàng)研究中，美國哥倫比亞大學(xué)Vagelos醫(yī)學(xué)院皮膚學(xué)教授Angela Christiano博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了以前未知的細(xì)胞，這些細(xì)胞使小鼠毛囊處于休眠狀態(tài)，并表明抑制這些細(xì)胞的活性可以重新喚醒休眠的毛囊。

Angela Christiano

在第二項(xiàng)研究中，Christiano的團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種在培養(yǎng)皿中種植人類毛發(fā)的方法，這可以為包括女性在內(nèi)的更多人提供頭發(fā)修復(fù)手術(shù)，并改善制藥公司尋找新型生發(fā)藥物的方法。

讓毛囊休眠的細(xì)胞

對于常見的男性和女性脫發(fā)，很多毛囊仍然是存在的，但它們處于休眠狀態(tài)。由于生發(fā)領(lǐng)域?qū)Ｗ⒂趯ふ遗c目前僅有的兩種針對男性脫發(fā)的藥物——非那雄胺和米諾地爾作用相同的藥物，因此限制了對重新喚醒毛囊和促進(jìn)頭發(fā)生長新型藥物的研究。

毛囊的橫截面。圖片來源：Angela Christiano

Christiano及其同事此前發(fā)現(xiàn)過一條名為JAK-STAT的新途徑，它在休眠的毛囊干細(xì)胞中是活躍的，并使它們處于休眠狀態(tài)。他們也證明，JAK抑制劑應(yīng)用于小鼠皮膚是一種有效的方法來喚醒小鼠的休眠毛囊。

在近日這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)想要詳細(xì)了解使毛囊處于休眠狀態(tài)的自然過程，因此他們尋找控制毛囊中JAK途徑活動的因素。

trichophage

這項(xiàng)研究揭示了一種先前未知的免疫相關(guān)細(xì)胞類型，它產(chǎn)生一種被稱為Oncostatin M（制瘤素M，OSM）的物質(zhì)，使毛囊處于休眠狀態(tài)。該研究第一作者Etienne Wang博士稱：“以前很難在整個(gè)皮膚中識別出罕見的免疫細(xì)胞亞群，但我們現(xiàn)在可以對單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行測序，并精確定位產(chǎn)生OSM的細(xì)胞。我們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞與巨噬細(xì)胞極為相似，并且與休眠毛囊密切相關(guān)。”

圖片來源：Cell Stem Cell

研究人員們將這些細(xì)胞命名為trichophage，tricho是希臘語中的頭發(fā)。

以trichophage為靶點(diǎn)可以激活毛發(fā)循環(huán)。通過使用小分子抑制劑和抗體來抑制trichophage的受體Csf1R，研究人員阻止了OSM的產(chǎn)生并重啟毛發(fā)循環(huán)。

圖片來源：Cell Stem Cell

用新藥喚醒休眠毛囊

Christiano說：“我們過去的研究表明，JAK-STAT可以作為一種潛在新型脫發(fā)治療途徑，它通過使用JAK抑制劑靶向毛囊干細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)。最近有一家生物技術(shù)公司報(bào)告了基于這些研究成果的外用JAK-STAT抑制劑的小規(guī)模第二階段試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，阻斷毛囊外激活JAK信號的來源是另一種針對這一機(jī)制的方法?！?/span>

大多數(shù)藥物研究都集中在男性脫發(fā)的治療上，而且大多數(shù)臨床試驗(yàn)都只針對男性。

Christiano說：“這些新途徑可能會為脫發(fā)的男性和女性帶來新的治療方法，因?yàn)樗鼈兯坪酹?dú)立于男性激素途徑發(fā)揮作用。尤其是局部治療，可以避免非那雄胺和米諾地爾的相關(guān)副作用?！?/span>

培養(yǎng)皿中的新毛囊

第二項(xiàng)研究的目標(biāo)是利用干細(xì)胞促進(jìn)頭發(fā)生長。哥倫比亞大學(xué)的研究人員們開發(fā)出一種在培養(yǎng)皿培養(yǎng)人類毛發(fā)的新方法，這可以使更多人，包括女性在內(nèi)接受頭發(fā)再生手術(shù)，并改善制藥公司尋找新型生發(fā)藥物的方法。

這是人類毛囊第一次完全在培養(yǎng)皿中產(chǎn)生，而不需要植入皮膚。

圖片來源：Columbia University Irving Medical Center

多年來，通過培養(yǎng)取自現(xiàn)有毛囊細(xì)胞，研究人員可以在實(shí)驗(yàn)室中培育出小鼠或大鼠的毛發(fā)。

Christiano說：“這些培養(yǎng)自小鼠和大鼠的細(xì)胞可以產(chǎn)生完美的毛發(fā)，但是我們一直不清楚，為什么人類細(xì)胞對這一過程是抗拒的。”

為了突破人類毛囊細(xì)胞的抗性，Christiano一直致力于模擬人類毛發(fā)細(xì)胞正常生長的三維環(huán)境。該實(shí)驗(yàn)室首次嘗試在懸掛的液滴中創(chuàng)造小細(xì)胞球。當(dāng)這些細(xì)胞球被植入到小鼠體內(nèi)后，發(fā)生了令人意想不到的結(jié)果：來自一部分人的細(xì)胞產(chǎn)生了新的毛發(fā)，而另一部分人的則不行。

3D打印創(chuàng)建帶圖案的毛囊

在這項(xiàng)新研究中，Christiano的團(tuán)隊(duì)利用3D打印的獨(dú)特功能為毛囊生長創(chuàng)造了更自然的微環(huán)境。

研究人員使用3D打印技術(shù)制作了一種長而薄的塑料模具，其寬度只有半毫米。該研究第一作者Erbil Abaci博士說：“過去的制造技術(shù)無法制作如此纖細(xì)的物體，可以說這項(xiàng)研究利益于3D打印技術(shù)的創(chuàng)新?！?/span>

當(dāng)人類皮膚在模具周圍生長后，再將來自人類志愿者的毛囊細(xì)胞放置到深孔之中，并以產(chǎn)生角蛋白的細(xì)胞覆蓋。研究人員使用包括JAK抑制劑的生長因子雞尾酒培養(yǎng)這些細(xì)胞。三周后，人類毛囊細(xì)胞開始生長出毛發(fā)。

毛發(fā)工廠

盡管這種方法還需要繼續(xù)優(yōu)化，但以這種方法產(chǎn)生的工程人毛囊可以為接受毛發(fā)修復(fù)手術(shù)的患者提供無限量的新毛囊。

毛發(fā)修復(fù)手術(shù)需要將大約2000個(gè)頭后部的毛囊移植到前部和頂部。這種方法通常只適用于脫發(fā)情況比較穩(wěn)定且有足夠毛囊可用的男性。

Christiano說：“我們的研究表明了建造‘毛發(fā)工廠’的可能性，從一張經(jīng)過精心設(shè)計(jì)、構(gòu)圖正確的發(fā)網(wǎng)，到移植至同一病人的頭皮上。這將使所有病人都能得到頭發(fā)修復(fù)，包括成千上萬經(jīng)歷發(fā)量稀疏的女性和發(fā)際線不斷后移的年輕男性。頭發(fā)修復(fù)手術(shù)不再受到可捐獻(xiàn)毛囊數(shù)量的限制了?！?/span>

這種工程毛囊還可以被制藥行業(yè)用于篩選新的毛發(fā)生長藥物。目前，由于無法在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長人類毛囊，阻礙了對新型生發(fā)藥物的高通量篩選。僅有被批準(zhǔn)的兩種脫發(fā)藥物（非那雄胺和米諾地爾）最初是被用于治療其他疾病的。

研究團(tuán)隊(duì)希望，“毛發(fā)工廠”可以打開執(zhí)行高通量藥物篩選的能力，從而確定影響頭發(fā)生長的新途徑。

參考文獻(xiàn)：

1、A Subset of TREM2+ Dermal Macrophages Secretes Oncostatin M to Maintain Hair Follicle Stem Cell Quiescence and Inhibit Hair Growth

DOI: 10.1038/s41467-018-07579-y

2、Tissue engineering of human hair follicles using a biomimetic developmental approach

DOI: 10.1016/j.stem.2019.01.011

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