中國(guó)卒中學(xué)會(huì)第五屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨天壇國(guó)際腦血管病會(huì)議自6月28日起在京召開(kāi)。會(huì)上，CSA重癥腦血管病分會(huì)主任委員、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院劉麗萍教授基于最新指南，對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防降脂治療策略做出了精彩闡述。

劉麗萍教授表示，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化與缺血性卒中密切相關(guān)。中國(guó)CBK研究及國(guó)外薈萃分析均表明，LDL-C是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降低LDL-C可使卒中患者顯著獲益。

（劉麗萍教授）

血脂管理是缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的三大基石之一，隨著循證證據(jù)的不斷豐富，指南共識(shí)也推陳出新。CSA最近推出了中國(guó)腦血管病管理最新指南（以下簡(jiǎn)稱(chēng)新指南），涵蓋了七大方面內(nèi)容（圖2）。

圖2 新指南的七大內(nèi)容

新指南指出：急性缺血性卒中患者啟動(dòng)降脂治療前，無(wú)需進(jìn)行膽固醇水平檢測(cè)（圖3）。

圖3 中美兩國(guó)指南對(duì)比

發(fā)病前已服用他汀者：

服用他汀類(lèi)藥物期間發(fā)生缺血性卒中的患者，在卒中急性期繼續(xù)服用他汀類(lèi)藥物是合理的（IIa類(lèi)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

發(fā)病前未服用他汀者：

對(duì)于符合接受他汀類(lèi)藥物治療條件的患者，在醫(yī)院內(nèi)啟動(dòng)他汀類(lèi)藥物治療是合理的（IIa類(lèi)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

LDL-C目標(biāo)值降到多少合適呢？回顧既往研究/指南，我們可以知道，LDL-C＜1.8mmol/L卒中患者獲益更多（表1）。

表1 來(lái)自研究/指南的LDL-C目標(biāo)值

注：TIA=短暫性腦缺血發(fā)作；ASCVD=動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾??；AHA=美國(guó)心臟學(xué)會(huì)；ACC=美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)

結(jié)合國(guó)際降低膽固醇相關(guān)指南內(nèi)容和我國(guó)臨床實(shí)際，新指南建議將LDL-C＜1.8mmol/L（70mg/dl）作為降低膽固醇治療的參考目標(biāo)值（IIa類(lèi)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

SPARCL研究亞組結(jié)果還顯示，對(duì)于不同病因亞型、年齡、性別、基線膽固醇水平的患者，無(wú)論是否存在頸動(dòng)脈狹窄及糖尿病，強(qiáng)化降低膽固醇治療均有獲益，尤其是頸動(dòng)脈狹窄亞組獲益更佳。

卒中患者無(wú)論是否伴有房顫，他汀治療均可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（圖4）。

圖4 在伴有/不伴有房顫的患者中，他汀依從性與復(fù)發(fā)性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低之間顯著相關(guān)

基于上述證據(jù)，新指南明確了強(qiáng)化降脂治療的最佳獲益人群。指南推薦：

1）合并心房顫動(dòng)不能成為缺血性卒中患者不使用他汀類(lèi)藥物的理由（IIa類(lèi)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

2）臨床確診的ASCVD，年齡≤75歲且無(wú)他汀治療禁忌證的男性或女性患者，應(yīng)啟動(dòng)或繼續(xù)高強(qiáng)度他汀作為一線治療（I類(lèi)推薦，A級(jí)證據(jù)）。

近年來(lái)，新型降脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑已成為領(lǐng)域內(nèi)熱點(diǎn)。與他汀和依折麥布反饋性上調(diào)低密度脂蛋白受體（LDL-R）不同，PCSK9抑制劑通過(guò)抑制PCSK9直接上調(diào)LDL-R數(shù)量（圖5）。

圖5 不同類(lèi)型降脂藥物作用機(jī)制

FOURIER研究是PCSK9抑制劑的首個(gè)大型臨床重點(diǎn)研究，入組了全球49國(guó)、1242中心的27564名患者，其中包含1021名中國(guó)患者。研究中位試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間2.2年，主要終點(diǎn)為至首次心血管（CV）死亡、心肌梗死（MI）、卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛（UA）住院或冠脈血運(yùn)重建時(shí)間的復(fù)合終點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，伊洛尤單抗可顯著、持久降低LDL-C（圖6），并顯著降低CV事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（圖7）。

圖6 與安慰劑相比，伊洛尤單抗顯著降低LDL-C

圖7 與安慰劑相比，伊洛尤單抗顯著降低CV事件風(fēng)險(xiǎn)

FOURIER亞組分析顯示，PCSK9抑制劑整體安全性良好，不同LDL-C降低水平的安全性數(shù)據(jù)沒(méi)有差異（圖8）。

圖8 伊洛尤單抗治療安全性良好

基于FOURIER研究，新指南對(duì)PCSK9抑制劑作出重要推薦：已使用優(yōu)化他汀降脂治療、考慮為動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者中，測(cè)量血液膽固醇水平可能有助于從門(mén)診患者中識(shí)別能夠從PCSK9抑制劑治療中通過(guò)降低隨后的心血管源性死亡、MI或卒中而獲益的門(mén)診患者（IIb類(lèi)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

新指南指出，對(duì)于依折麥布單藥降脂治療或依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物降脂治療對(duì)比他汀類(lèi)藥物的有效性尚無(wú)充分證據(jù)。使用依折麥布前需完善轉(zhuǎn)氨酶檢查，使用過(guò)程中需監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶水平。

對(duì)于聯(lián)合降脂，指南推薦：使用他汀類(lèi)藥物降脂效果不佳或難以耐受患者，可考慮在監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶和定期體檢的基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布降脂治療（IIb類(lèi)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

研究顯示，用藥依從性對(duì)于治療效果影響很大，缺血性卒中后3~6個(gè)月停用他汀，與1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。因此，新指南十分重視卒中全程綜合管理及用藥依從性。推薦建議：缺血性卒中和其他并發(fā)的ASCVD患者應(yīng)通過(guò)生活方式改進(jìn)、飲食建議和藥物治療等得到相應(yīng)管理（I類(lèi)推薦，A級(jí)證據(jù)）。

新指南對(duì)高強(qiáng)度他汀使用安全性的推薦意見(jiàn)為：在有臨床ASCVD的個(gè)體中，原本擬應(yīng)用高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療，但存在禁忌證或當(dāng)其傾向于發(fā)生他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)時(shí)，中等強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療在可耐受情況下應(yīng)作為第二種選擇（I類(lèi)推薦，A級(jí)證據(jù)）；

在＞75歲的臨床ASCVD患者中，啟動(dòng)重度或高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)評(píng)估降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的益處、不良反應(yīng)、藥物與藥物相互作用和患者意愿。在可耐受患者中繼續(xù)使用他汀類(lèi)藥物是合理的（IIb類(lèi)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

圖9 中國(guó)新指南推薦的降脂管理流程圖

對(duì)于非心源性缺血性卒中患者，接受最優(yōu)劑量他汀和/或依折麥布治療后，但LDL-C水平仍＞1.8mmol/L，充分討論凈效益、安全性和費(fèi)用后，可聯(lián)合PCSK9抑制劑治療（IIa，B）。

對(duì)于缺血性卒中合并MI病史、癥狀性外周動(dòng)脈疾?。≒AD）、顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70%~99%）或合并多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者，考慮需要長(zhǎng)期嚴(yán)格控制LDL-C水平＜1.8mmol/L。這部分患者當(dāng)接受最優(yōu)劑量他汀和/或依折麥布治療后，但LDL-C水平仍＞1.8mmol/L，應(yīng)更積極啟用PCSK9抑制劑治療（IIb，B）。

對(duì)于缺血性卒中合并家族性高膽固醇血癥，尤其是純合子型家族性高膽固醇血癥（FH）的患者，當(dāng)接受最優(yōu)劑量他汀和/或依折麥布治療后，LDL-C水平仍＞1.8mmol/L，應(yīng)積極啟用PCSK9抑制劑治療（IIb，B）。

此外，對(duì)于缺血性卒中患者，若發(fā)現(xiàn)符合下列任意一項(xiàng)者，要進(jìn)入FH的篩查流程：1. 早發(fā)ASCVD（男性＜55歲或女性＜65歲即發(fā)生ASCVD）；2. 成人血清LDL-C≥3.8 mmol/L，兒童血清LDL-C≥2.9 mmol/L，且能除外繼發(fā)性高脂血癥者；3. 有皮膚/腱黃素瘤或脂性角膜弓（＜45歲）；一級(jí)親屬中有上述3種情況。

新指南/共識(shí)的發(fā)布將對(duì)我國(guó)缺血性卒中的血脂管理起到重要指導(dǎo)作用；

PCSK9抑制劑的誕生為缺血性卒中降脂治療提供了新選擇；

實(shí)際工作中，需要采用個(gè)體化原則，將新指南/共識(shí)理念與臨床實(shí)踐相結(jié)合。

劉麗萍 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心天壇腦血管病中心NCU主任；教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道

講者：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 劉麗萍教授

整理：玉醬