作者：張堯、金文婷、馬玉燕

審閱：胡必杰、潘 玨

一、病史簡(jiǎn)介

男性，34歲，安徽人、定居無錫，2018-03-01入中山醫(yī)院感染病科

主訴：肌肉酸痛2周，發(fā)熱8天，皮疹4天

現(xiàn)病史：

1. 2周前勞累后出現(xiàn)肌肉酸痛伴乏力，無咳嗽咳痰、發(fā)熱、頭痛等癥狀，自服板藍(lán)根無好轉(zhuǎn)。2018-02-18 起肌肉酸痛及乏力加重，服三九感冒靈自覺癥狀稍好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)雙側(cè)腋窩脹痛。    

2. 2018-02-21 出現(xiàn)發(fā)熱，T 37.4℃，發(fā)現(xiàn)左側(cè)腋窩腫塊，超聲見左腋下數(shù)個(gè)低回聲團(tuán)塊，邊界清晰，最大21*12mm，血WBC 11.3*10^9/L，N 81%，Eos 1.7%；予頭孢美唑2g qd 抗感染，次日Tmax 39.2℃，伴寒戰(zhàn)。

3. 2018-02-23 當(dāng)?shù)蒯t(yī)院擬行腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢，因抗感染后淋巴結(jié)縮小，淋巴結(jié)不易捫及，未穿刺，改用頭孢匹胺2g qd *2d，仍高熱。

4. 2018-02-25 當(dāng)?shù)夭檠猈BC 13.0*10^9/L，N 70%，Eos 12.4%，PLT 109*10^9/L，CRP 33.1mg/L，胸部CT：兩肺炎癥及兩側(cè)少量胸腔積液；腹部CT無殊。予頭孢噻肟舒巴坦、莫西沙星抗感染，仍高熱。

5. 2018-02-26 出現(xiàn)嗜睡，次日出現(xiàn)背部及四肢散在紅色斑疹伴色素沉著，部分呈環(huán)狀。血WBC 12.0*10^9/L，N 58%，Eos 28.7%，PLT 41*10^9/L，CRP 41mg/L，PCT 0.48ng/ml，ESR 30mm/H，ALT/AST 140/94 U/L，CA125 44U/ml，D二聚體 6.3mg/L，余腫瘤標(biāo)志物陰性，MPO、PR3、HIV及RPR均陰性。

6. 2018-03-01 因發(fā)熱原因待查，伴血液嗜酸性細(xì)胞持續(xù)升高，為進(jìn)一步診治收入我科。

7. 病程中，患者一般狀況欠佳，食納睡眠差，大小便如常，體重?zé)o明顯改變。

既往史及個(gè)人史：既往體健。否認(rèn)近6月旅游史。有生食海鮮史。飼養(yǎng)觀賞鳥一只，于2017年6月被啄傷，自述皮膚無傷口，否認(rèn)拔牙史，否認(rèn)冶游史。

二、入院檢查（2018-03-01)

【體格檢查】

• T 37.8℃  P 88次/分  R 20次/分  BP 110/79mmHg

• 神志清，精神萎，軀干及四肢散在直徑1-5cm環(huán)狀水腫性紅斑，界限較清，可融合成片，部分紅斑中央消退呈環(huán)形，下肢可見色素沉著。左側(cè)腋窩可1cm左右淋巴結(jié)，余淺表淋巴結(jié)未及。肝脾未及腫大，心律齊，各瓣膜區(qū)未及雜音，雙肺呼吸音清，未及干濕啰音。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

• 血常規(guī)：Hb 130g/L，WBC 16.39X10^9/L，N 59.5%，Eos 3.88X10^9/L，Eos% 23.7%，Plt 22X10^9/L；

• 炎癥標(biāo)志物：hs-CRP 22.2mg/L，ESR 20mm/H，PCT 0.26ng/mL；鐵蛋白 1070ng/ml；

• 生化：ALT/AST 192/79U/L，AKP/r-GT 149/158U/L，TB/CB 5.9/1.9umol/L，前白蛋白 0.13g/L，白蛋白 30g/L, LDH 370U/L，腎功能、電解質(zhì)、血脂正常，隨機(jī)血糖7.7mmol/L；

• 凝血功能：PT 14.2s，APTT 25.1s，F(xiàn)ib 195mg/dl，D-Dimer >40mg/L；

• 尿常規(guī)：比重 1.011，pH 5.5，WBC -，WBC計(jì)數(shù) 22.3/HP，RBC +，蛋白 –；

• 血?dú)夥治觯ú晃酰篜H 7.48，PaO2 75mmHg，PaCO2 44mmHg,SpO2 96%；

• G試驗(yàn)、呼吸道九聯(lián)、支原體抗體、隱球菌莢膜抗原（-）；

• 甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物（-）；

• 免疫球蛋白+補(bǔ)體全套：IgE 734g/L；總補(bǔ)體 34.9 IU/L，C3、C4正常，余正常；

• 細(xì)胞免疫：淋巴細(xì)胞1.9 X10^9/L，B淋巴細(xì)胞 333cells/uL，T淋巴細(xì)胞1498cells/uL，CD4 37.4%，CD8 36.4%，CD4/CD8 1.0；

• 肌酸激酶 46U/L, CK-MB 13U/L,  CK-MM 33U/L，肌紅蛋白：正常；

• 病毒：CMV-IgG、風(fēng)疹病毒IgG :（+）；CMV-IgM、風(fēng)疹病毒IgM、EBV-IgG、IgM:（-）； EBV-IgA:（+）； HIV、RPR、HAV、HBV、HCV、HEV:（-）。

三、臨床分析

病史特點(diǎn)：患者青年男性，既往體健，急性起病，表現(xiàn)為肌肉酸痛、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、皮疹，血液學(xué)檢查主要為嗜酸性粒細(xì)胞升高，胸部CT提示雙下肺滲出影，予頭孢、莫西沙星抗感染治療無好轉(zhuǎn)。需考慮以下診斷：

1. 感染性疾?。夯颊卟幻髟虬l(fā)熱，伴有血WBC、Eos及IgE升高，且Eos增多明顯，既往有生食海鮮史，從感染病角度分析，首先需考慮寄生蟲感染，可做寄生蟲抗體檢查。但患者病情進(jìn)展迅速，伴血小板顯著降低、D-二聚體升高，且病程中曾出現(xiàn)皮疹和淋巴結(jié)腫大，有鳥類接觸史，特殊病原體感染如立克次氏體、病毒等亦不能除外。

2. 血液系統(tǒng)疾病：患者發(fā)熱伴淋巴結(jié)腫大，Eos明顯增多，血小板減少及凝血功能異常，血液系統(tǒng)疾病如嗜酸性粒細(xì)胞增多性白血病、朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥、淋巴瘤等不能除外，這些疾病也表現(xiàn)為肺部、皮膚、軟組織等多部位累及，可做PET-CT、骨穿+活檢等檢查以明確診斷。

3. 結(jié)締組織疾?。夯颊甙l(fā)熱、肌痛伴皮疹，Eos明顯增多，尿常規(guī)顯示RBC+，需考慮結(jié)締組織疾病如嗜酸性粒細(xì)胞性血管炎可能，可做自身抗體、皮膚活檢等檢查。

4. 過敏性疾?。篈BPA、哮喘、藥物過敏等均可引起Eos、IgE升高，常有過敏原接觸史，肺部病變多呈彌漫性部分，但患者缺乏更多的相關(guān)依據(jù)。

四、進(jìn)一步檢查、診治過程和治療反應(yīng)

• 2018-03-01(入院第一天)：因患者發(fā)熱原因不明，且出現(xiàn)血小板驟降、D-二聚體顯著升高，DIC不除外，自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)極大，予以告病危并心電監(jiān)護(hù)，查心超（-），當(dāng)晚T 38.4℃，抽血培養(yǎng)。

• 2018-03-02 請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診

• 血液科會(huì)診初步診斷：發(fā)熱待查(感染可能大)、血小板減少合并凝血功能異常

  建議：血常規(guī)+紅細(xì)胞形態(tài)；NAP積分、淋巴細(xì)胞亞群；免疫球蛋白定量、免疫固定電泳；凝血因子活性、vWF抗原及活性；查寄生蟲、HIV等。

• 皮膚科會(huì)診初步診斷：皮疹待查？

  建議：骨髓穿刺，寄生蟲抗體，抗萊姆病BB抗體 IgM、IgG，血培養(yǎng)等相關(guān)檢查；Plt上升至70x10^9/L行皮膚活檢。

• 2018-03-02 檢查結(jié)果：自身抗體（-）；T-SPOT A抗原／B抗原 0/2；骨穿+活檢，骨髓涂片初步報(bào)告：嗜酸細(xì)胞比例明顯升高，紅、巨二系增生尚可，片中血小板少見，未見異常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞證據(jù)。PET/CT示：1.兩肺下葉、左側(cè)腋窩淋巴結(jié)炎癥(SUVmax 3.4)；雙側(cè)胸腔和盆腔少量積液；2.膽囊和肝胃間隙良性病變。

• 2018-03-02 予以阿苯達(dá)唑0.4 bid診斷性抗寄生蟲，米諾環(huán)素100mg bid抗不典型病原體，同時(shí)無激素治療禁忌，予甲強(qiáng)龍40mg qd+丙球10g qd治療。用藥后患者發(fā)熱、肌痛、皮疹均有所好轉(zhuǎn)，隨訪Eos逐漸下降，但CRP有所升高。

• 2018-03-05

• 寄生蟲抗體回報(bào)（-）。

• 風(fēng)濕科會(huì)診初步診斷：發(fā)熱伴皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞升高，原因待查。

  建議：1.查抗磷脂抗體，狼瘡抗凝物，Coombs試驗(yàn)，抗血小板抗體，肌電圖等；2.皮膚活檢；3.同意目前激素治療。

• 2018-03-07 復(fù)查ANCA（-）、心磷脂抗體（-）、免疫固定電泳（-）；尿常規(guī)：比重 1.026，pH 6.5，WBC -，RBC++，蛋白++；尿相差顯微鏡*2:>8000個(gè)/ml，尿紅細(xì)胞(異形多變形) 50%/80%，24h尿蛋白定量0.23g。

• 2018-03-07 再次仔細(xì)詢問病史，有過敏性鼻炎史10余年；查體見雙手散在瘀點(diǎn)。根據(jù)患者Eos明顯升高，雙手見散在瘀點(diǎn)，凝血功能異常，提示微血栓形成，伴有皮膚病變、肺累及、腎累及，既往有過敏性鼻炎病史，激素和丙球治療后癥狀好轉(zhuǎn)，考慮結(jié)締組織疾病血管炎可能大。同時(shí)寄生蟲感染依據(jù)不足，停用阿苯達(dá)唑。

• 2018-03-08 風(fēng)濕科專家會(huì)診：綜合各系統(tǒng)癥狀，考慮嗜酸性肉芽腫性血管炎，建議激素沖擊治療。予甲強(qiáng)龍加240mg qd沖擊治療（2018-03-08至2018-03-10），03-11甲強(qiáng)龍減量至60mg qd po，治療后患者體溫平、皮疹消退，隨訪Eos、IgE、ESR、CRP逐漸下降，Plt逐漸升高；尿蛋白、尿RBC轉(zhuǎn)陰；考慮治療有效、感染性疾病依據(jù)不足，03-12停用米諾環(huán)素。

• 2018-03-14轉(zhuǎn)至風(fēng)濕科治療，繼續(xù)予甲強(qiáng)龍60mg qd po治療。

• 2018-03-15復(fù)查胸部CT平掃提示兩下肺炎癥，右下肺病灶較2018-03-02明顯增多。

• 2018-03-16骨髓活檢病理回報(bào)未見明顯異常，行CT引導(dǎo)下肺穿刺。

• 2018-03-18肺組織病理初步報(bào)告：肺泡間隔血管擴(kuò)張充血出血，部分肺泡腔內(nèi)可見到滲出纖維素，少許小血管壁可見到中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維素樣壞死不明確，為炎癥性病變伴出血，未見到肉芽腫結(jié)節(jié)。

• 風(fēng)濕科治療方案：繼續(xù)予甲強(qiáng)龍60mg qd po治療，排除禁忌后03-20予環(huán)磷酰胺(CTX)0.6g沖擊治療，2018-03-22病情好轉(zhuǎn)出院。

• 2018-03-26肺組織補(bǔ)充病理報(bào)告：送檢肺組織中多數(shù)肺泡腔內(nèi)充滿紅細(xì)胞和滲出纖維素，小血管壁內(nèi)膜可見灶性中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，未見明確肉芽腫結(jié)節(jié)和纖維素樣壞死，符合血管炎伴肺泡出血、水腫。

• 后續(xù)分別于04-21、05-22、06-05、07-08 CTX沖擊治療（目前累計(jì)5次，累計(jì)劑量3.0g）；激素逐漸減量，目前美卓樂16mg qd繼續(xù)治療中，未再出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、肌肉酸痛等不適，血常規(guī)、IgE、凝血功能均正常。

治療經(jīng)過

治療后反應(yīng)——血常規(guī)

治療后反應(yīng)——IgE、CRP、ERS、D-D

胸部CT

五、最后診斷與診斷依據(jù)

最后診斷：

嗜酸性粒細(xì)胞性血管炎(EGPA)

診斷依據(jù)：

患者青年男性，既往體健，急性起病，表現(xiàn)為肌肉酸痛、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、皮疹；輔助檢查提示血WBC、CRP升高，Eos、IgE明顯升高；Plt、Fib降低，D-D升高，雙手多發(fā)散在瘀點(diǎn)，提示凝血功能異常、微血栓形成；尿RBC、尿蛋白陽性，提示有腎臟累及；胸部CT提示雙下肺滲出影，提示有肺累及；腹部不適，提示消化道累及；予頭孢、莫西沙星抗感染治療無好轉(zhuǎn)，而皮質(zhì)激素治療有效；同時(shí)患者有過敏性鼻炎病史，高度懷疑EGPA。后續(xù)肺穿刺病理提示“血管炎伴肺泡出血、水腫”，予皮質(zhì)激素、CTX沖擊治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，皮疹、肌肉酸痛、淋巴結(jié)腫大和發(fā)熱消失，肺部病灶吸收，血常規(guī)（包括嗜酸性細(xì)胞）、IgE、凝血功能、D-二聚體恢復(fù)至正常范圍，故EGPA診斷明確。

六、經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)

1. 嗜酸性粒細(xì)胞性血管炎（EGPA）既往被稱為Churg-Strauss syndrome（CSS），是一種累及中、小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎，雖然EGPA屬于ANCA-相關(guān)性血管炎的一種，但其與韋格納肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎不同，EGPA往往與嚴(yán)重的哮喘、外周血和組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)。目前認(rèn)為，血管的炎癥和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)共同作用引起器官損傷，但二者各自的作用尚不明確，且臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性。

2. EGPA可以分為前驅(qū)期、嗜酸性粒細(xì)胞增多期和血管炎期。前驅(qū)期的特征性表現(xiàn)為哮喘及上呼吸到癥狀，包括鼻息肉、過敏性鼻炎、慢性或復(fù)發(fā)性鼻竇炎。嗜酸性粒細(xì)胞增多期表現(xiàn)為外周血和器官的嗜酸性粒細(xì)胞增多和浸潤(rùn)，可累及肺、心臟和胃腸道，游走性的肺內(nèi)浸潤(rùn)影是EGPA累及肺的典型表現(xiàn)，此外，也可表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變、肺實(shí)變、胸腔積液等。血管炎期主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變、腎臟累及和皮膚病變。本例患者病程中出現(xiàn)腎臟累及和皮膚病變，考慮為血管炎期，后期肺穿刺活檢病理也進(jìn)一步證實(shí)了該診斷。

3. 對(duì)于血嗜酸性粒細(xì)胞升高，感染性疾病是常見病因，其中以寄生蟲感染特別是蠕蟲感染最多見，其次為特定的真菌感染及其相關(guān)的過敏狀態(tài)，如ABPA、球孢子菌?。粚?duì)于非感染性疾病，依次為過敏性疾病、血液系統(tǒng)和腫瘤性疾病、免疫缺陷、內(nèi)分泌疾病、結(jié)節(jié)病、炎癥性腸病等。對(duì)于感染病科臨床醫(yī)生，需要對(duì)寄生蟲病保持高度的警惕，但不應(yīng)僅限于寄生蟲感染，需開拓視野，特別是對(duì)于發(fā)熱待查的患者，更要仔細(xì)詢問病史，結(jié)合臨床特點(diǎn)作出準(zhǔn)確的診斷。同時(shí)發(fā)熱待查需要多學(xué)科協(xié)作，該例通過血液科、皮膚科、風(fēng)濕科、介入科、病理科多科會(huì)診及共同幫助才得以診斷，早期治療，并取得令人滿意的療效。

參考文獻(xiàn)：

[1] Groh M, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg–Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation and management. European Journal of Internal Medicine. 2015, 26: 545–553.

[2] Greco A, et al. Churg–Strauss syndrome. Autoimmun Rev.  2014, http://dx./10.1016/j.autrev.2014.12.004.

[3] Mejia R, et al. Evaluation and differential diagnosis of marked, persistent eosinophilia. Seminars in Hematology. 2012, 2: 149–159.