這里介紹一個(gè)關(guān)鍵中間體1的合成

原始合成路線：

第一批交貨后。接下來(lái)考慮到工藝的robust，成本，原材料供應(yīng)，需要開(kāi)發(fā)新的工藝。

第一步：suzuki

1,4-二氧六環(huán)做溶劑，會(huì)形成過(guò)氧化物，被ICH guideline歸類為有毒，水中的高溶解性導(dǎo)致難回收，所以考慮換掉它。經(jīng)過(guò)篩選，最終確定條件為：0.25 mol % Pd2dba3, 1 mol % X-Phos,1.5 equiv Cs2CO3， 2-MeTHF 回流4.5 h. 反應(yīng)中如果加入TBAB相轉(zhuǎn)移催化劑,收率有所增加,并且原料可以一直保持消耗完畢.

最終,2.4kg 化合物2以85%收率,99.4wt%,99.38 LCAP交貨.

2. SNAr Reaction to Prepare 1

此SNAr反應(yīng),一開(kāi)始采用7 eq 肼, 在異丙醇中65°C下進(jìn)行. 但是發(fā)現(xiàn)原料4溶解放熱, 溫度升高到90°C,有安全隱患. 因?yàn)殡乱兹?甚至在沒(méi)有氧氣的情況下都可以進(jìn)行, 所以必須進(jìn)行改進(jìn).

  使用水做為溶劑,肼的水溶液會(huì)相對(duì)更實(shí)用,并且更安全. 反應(yīng)溫度需要提高到100°C才能增加原料4的溶解度, 降低到80°C雖然結(jié)果一樣,但是反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)(10h vs 4h). 

由于產(chǎn)品1不溶解于水,溫度降低下來(lái)以后, 就可以高純度地拿到固體. 在暴露空氣的過(guò)程中,主要生成了雜質(zhì)5. 大概有2%, 并且在此結(jié)晶的過(guò)程中,5可以被完全除去.

改進(jìn)以后, 以97%的收率, 99.6wt%, 100%LCAP的質(zhì)量交貨幾公斤.

在第二次交貨以后,就開(kāi)始考慮商業(yè)化進(jìn)程.重新優(yōu)化反應(yīng)

首先交貨Pd殘留不穩(wěn)定(2-720ppm), 并且通過(guò)統(tǒng)計(jì)，22%生產(chǎn)API的費(fèi)用都消耗在合成化合物1，幾千美元/1kg，需要更加便宜的工藝。

繼續(xù)分析發(fā)現(xiàn)，合成1的52%費(fèi)用用在了原料3. 它的大規(guī)模制備和分離難度比較大，于是開(kāi)始開(kāi)發(fā)新的偶聯(lián)試劑，化合物7被嘗試來(lái)替代原料3.

經(jīng)過(guò)優(yōu)化，確定條件如下：

反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)了雜質(zhì)9，原始工藝可以通過(guò)控制使用1.2eq的原料3來(lái)控制9的生成，但是使用7的時(shí)候，雜質(zhì) 9的生成不穩(wěn)定，不同批次間含量經(jīng)常變化。

研究雜質(zhì)9的形成，從而有控制它的方案。通過(guò)慢慢加入原料7，使用離線HPLC進(jìn)行檢測(cè)雜質(zhì)9的生成。

檢測(cè)發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)9的生成是在反應(yīng)末期，前期基本控制在很低水平。控制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，把產(chǎn)品4投入到標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件，可以高轉(zhuǎn)化率生成雜質(zhì)9.說(shuō)明雜質(zhì)9的生成來(lái)源于產(chǎn)品4. 

于是通過(guò)控制7的使用量，讓氯化物過(guò)量，9可以得到控制，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間也沒(méi)有問(wèn)題。

   小規(guī)模反應(yīng)的時(shí)候,先將各種物料混合,再加熱到80°C,規(guī)模小的時(shí)候可以迅速達(dá)到80°C. 但是大規(guī)模生產(chǎn)的時(shí)候,加熱比較緩慢,為了研究傳熱影響, 花費(fèi)3h緩慢加熱到80°C, 轉(zhuǎn)化率從99%掉到<75%, 并且有>25%的N-甲基吡唑生成, 可能在溫度比較低的時(shí)候,質(zhì)子化的速率大于偶聯(lián)速率. 

確實(shí)，化合物7在標(biāo)準(zhǔn)條件或者沒(méi)有Pd的條件下，都會(huì)質(zhì)子解。

但是在標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件下,沒(méi)有或者很少有質(zhì)子化產(chǎn)物,這說(shuō)明提高溫度,偶聯(lián)速率就大大快于質(zhì)子化速率. 為了降低7的質(zhì)子解，將7加入到2和Pd的加熱的混合溶液。由于化合物7比較難溶于異丙醇/水，最終選擇加入7的漿液。室溫下，7在叔丁醇/水中是穩(wěn)定的，可以大于18h沒(méi)有變質(zhì)。

在開(kāi)發(fā)好條件以后，就是工藝后處理問(wèn)題了，分離純化4。反應(yīng)結(jié)束以后，加入甲苯作為共溶劑，可以降低產(chǎn)品損失，又可以降低有機(jī)相的含水量。其中還有有一個(gè)重要的要求就是除Pd。兩次20%亞硫酸氫鈉洗滌，Pd可以穩(wěn)定在100ppm以下（100g規(guī)模）。公斤級(jí)生產(chǎn)，洗完后加個(gè)活性碳處理保證控制在50ppm一下。最后，使用0.5 M KF溶液洗滌除去硼相關(guān)副產(chǎn)物，然后水洗除去鹽。

  單獨(dú)使用異丙醇或者實(shí)用異丙醇/甲苯都會(huì)有較大的損失。叔丁醇/正庚烷效果較好，極大的降低了損失，并且除雜效果很好。根據(jù)溶解度曲線，使用30%比例的叔丁醇/正庚烷結(jié)晶。

由于有叔丁醇/甲苯置換為叔丁醇/正庚烷的過(guò)程，為了評(píng)估30%叔丁醇/正庚烷如果沒(méi)有完全達(dá)到比例對(duì)母液損失的影響，一系列30-50%的叔丁醇/正庚烷被用來(lái)進(jìn)行結(jié)晶嘗試。研究發(fā)現(xiàn)，在30-50%這個(gè)范圍內(nèi)，4可以完全溶解，并且在降溫的時(shí)候結(jié)晶出來(lái)。

最后對(duì)花費(fèi)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)盡管多了一步制備硼化物7，但是制備1的費(fèi)用降低了42%。這引起了合成API總費(fèi)用8%的降低。經(jīng)過(guò)研發(fā)，可以高效的供應(yīng)化合物4.

學(xué)習(xí)思考：

1. suzuki 出場(chǎng)率極高，基本是必懂的一個(gè)環(huán)節(jié)。關(guān)于一些suzuki的細(xì)節(jié)，要多了解點(diǎn)。里面有一些常規(guī)考慮的東西，比如用哪種催化劑組合？催化劑量能不能降低？怎么降低Pd殘留？原料轉(zhuǎn)化率？各種各樣雜質(zhì)，配體，配體氧化，原料，質(zhì)子解等。是一個(gè)比較綜合性的一步反應(yīng)。平時(shí)多收集一些案例，以后自己做的時(shí)候會(huì)方便點(diǎn)。

2. 控制雜質(zhì)。要想控制雜質(zhì)，最好知道雜質(zhì)的來(lái)龍去脈。文中知道雜質(zhì)9的來(lái)源，就可以通過(guò)改變底物的當(dāng)量比來(lái)控制。只有了解了雜質(zhì)的來(lái)源，才能有更好的應(yīng)對(duì)策略。還有發(fā)現(xiàn)質(zhì)子解雜質(zhì)6，可以通過(guò)慢慢加入6. 基本上問(wèn)題的解決都得益于知道雜質(zhì)是什么東西。

3. 做工藝，要有備選方案,了解波動(dòng)造成的影響。文中置換溶劑，但是大家知道，工廠里面有時(shí)候濃縮定量不是太好控制，要做到很精確很難，難免最終置換溶劑，比例與要求會(huì)有偏差。有時(shí)候結(jié)晶對(duì)比例要求比較高，可能稍微偏差都會(huì)有明顯影響。這里作者比較細(xì)心，考察了比例對(duì)結(jié)晶的影響。如果擔(dān)心某個(gè)地方哪個(gè)指標(biāo)可能會(huì)有重大影響，我們實(shí)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候就應(yīng)該考察波動(dòng)可能造成的影響，不能感覺(jué)實(shí)驗(yàn)室OK，工廠生產(chǎn)就會(huì)完全達(dá)到預(yù)設(shè)值，最起碼應(yīng)該想想：如果達(dá)不到怎么辦?

4. 安全因素。使用水做溶劑，考慮到肼的不安全性。在工藝生產(chǎn)的時(shí)候，要兼顧安全，反應(yīng)的設(shè)計(jì)，試劑的選擇，后處理的實(shí)施，都要考慮不安全因素，盡量勻出一些時(shí)間來(lái)思考下這方面的問(wèn)題。

5. 及時(shí)跟蹤。雜質(zhì)9的全程跟蹤，發(fā)現(xiàn)是后期才生成的，是產(chǎn)物轉(zhuǎn)化過(guò)去的。一些結(jié)晶的關(guān)鍵參數(shù)，溶解度和溫度的關(guān)系，或者結(jié)晶的時(shí)候，跟蹤上清液assay，這些數(shù)據(jù)做出來(lái)的曲線，都能幫你很好地理解反應(yīng)，或者工藝的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，有助于你在合適的階段，做出合理的判斷。及時(shí)地收集數(shù)據(jù)，全程收集數(shù)據(jù)，有時(shí)候可以提供更加全面的信息。

原文：OPRD 2017 APSP

標(biāo)題：Synthesis of Hydrazinyl-Pyridine Intermediate: Phase–AppropriateDelivery

DOI:10.1021/acs.oprd.7b00172

后處理：

Synthesis of 4 

To a clean and dry 650 L glass lined reactor containing nitrogen sparging dip tube was charged 2-butanol  (96 L, 6 L/kg). The solution was sparged by bubbling nitrogen  through a dipstick  in the  solution  for  2  h  at  25  ±  5  °C with  agitation. The  sparging was  discontinued  and  nitrogen  sweep  was  initiated.  Xphos  palladacycle  (315  g,  0.43  mol)  was  charged  under  nitrogen atmosphere, and heated the solution to 75–80 °C. 2,3 Difluoro 5-chloropyridine (16 kg, 107 mol)  was  then charged  to  the  reactor. A  slurry of  lithium boranate  salt 7  (31.54 kg crude, 18.92 kg  corrected assay, 100 mol)  in sparged 2butanol (25.6 L, 1.6 L/kg) and water (25.6 L, 1.6 L/kg) 

was added slowly  through an addition vessel. The  reaction mixture was cooled  to 50 °C and 8  L/kg of toluene was charged. After addition of 20% sodium bisulfite solution (64 L, 4 L/kg, the  mixture was stirred for 3 h. The insoluble particles were filtered and rinsed with 50% 2-butanol toluene  (6.4  L,  0.4 V).  The  filtrate was  charged  in  the  reactor  and maintained  at  50  °C. The aqueous layer was separated and organic layer stirred with 20% sodium bisulfite solution (64 L, 4 L/kg)  for  13  h  at  50  °C. The  aqueous  layer was  once more  separated  and  the  organic  layer  stirred with 0.5 M KF (64 L, 4 L/kg) for 30 min at 50 °C. Separated the lower aqueous layer and the organic  layer was stirred with water (64 L, 4 L/kg) at 50 °C for 30 min. The aqueous  layer was separated and the organic layer stirred with charcoal (1.6 Kg, 10 wt/wt %) for 1 h at 45–50 °C.  The  solution was  filtered  through  celite  and washed with  (960  L,  15  L/kg)  of  THF.  The filtrate was  concentrated  under  vacuum  at  50  °C  until  residual  volume  reaches  to  2  L/kg.  2-Butanol (112 L, 7 L/kg) was charged and concentrated until residual volume reached 3 L/kg. n-Heptane (112 L, 7 L/kg) was charged and heated  the contents  to 90 °C. Stirred and maintained for 15 min followed by cooling to 20 °C in 3 h. The solid was filtered and washed the solid with 30% 2-butanol/n-heptane (32 L, 2 L/kg) and nheptane (32 L, 2 L/kg). The cake was dried under vacuum for 8 h at 40 °C. Batch 1: 13.7 kg isolated product; 98.6 LCAP, 20.0 ppm Pd. Batch 2: