張福勇 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

【前言】

探究不明原因的APTT延長(zhǎng)，狼瘡抗凝物檢測(cè)的開(kāi)展，可以說(shuō)是立了汗馬功勞。但如果項(xiàng)目不完善，例如狼瘡抗凝物只開(kāi)展稀釋的蝰蛇毒試驗(yàn)（DRVVT），可能會(huì)漏診一部分硅化凝血時(shí)間試驗(yàn)（SCT）陽(yáng)性的患者。

然而，更為極端的情況是，狼瘡抗凝物陽(yáng)性，同時(shí)合并內(nèi)源性凝血因子缺乏，倘若漏了排查凝血因子是否有問(wèn)題，如果需要接受有創(chuàng)治療，風(fēng)險(xiǎn)還是挺大。尤其當(dāng)缺乏的是凝血因子Ⅺ這個(gè)“陰晴不定的家伙”的時(shí)候。

【案例經(jīng)過(guò)】

1.現(xiàn)病史：女性，6歲，20余天前出現(xiàn)雙側(cè)大腿內(nèi)側(cè)疼痛，晨起時(shí)明顯，活動(dòng)后緩解，偶有臍周痛，無(wú)活動(dòng)受限，無(wú)發(fā)熱、皮疹，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)口腔潰瘍，無(wú)脫發(fā)，無(wú)嘔吐腹瀉，未處理。10天前出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)旁內(nèi)側(cè)，雙側(cè)內(nèi)踝關(guān)節(jié)旁疼痛，伴紅色皮疹，最初出現(xiàn)在雙小腿前內(nèi)側(cè)，逐漸波及雙大腿前內(nèi)側(cè)，伴癢感，無(wú)膿點(diǎn)，未重視。5天前反復(fù)發(fā)熱，最高39℃，外院予以抗炎解熱治療好轉(zhuǎn)，但仍反復(fù)發(fā)熱。為進(jìn)一步治療，到我院就診，門(mén)診擬“關(guān)節(jié)炎”收入院。

2.輔助檢查：腹部B超：腸系膜區(qū)多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)（腫大淋巴結(jié)，性質(zhì)待定）；肝膽胰脾未見(jiàn)異常；心臟B超未見(jiàn)異常。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)WBC 17.06×10⁹/L，RBC 5.04×10¹²/L，HGB 122.00g/L，PLT 441.00×10⁹/L，中性粒細(xì)胞百分比0.769，超敏C反應(yīng)蛋白＞10.00mg/L，C反應(yīng)蛋白92.16mg/L，血沉44mm?？购丝贵w弱陽(yáng)性，抗雙鏈DNA抗體1.04IU/L。肝腎功、心肌酶、電解質(zhì)、免疫球蛋白、抗鏈球菌溶血素、類(lèi)風(fēng)濕因子未見(jiàn)明顯異常。凝血功能檢查發(fā)現(xiàn)APTT延長(zhǎng)，具體如表1所示。

表1：患者凝血四項(xiàng)結(jié)果

4.處理經(jīng)過(guò)：

患者多次檢查凝血功能均發(fā)現(xiàn)APTT明顯延長(zhǎng)，這給后續(xù)的診療，尤其是一些有創(chuàng)操作帶來(lái)較大困擾，為進(jìn)一步明確凝血功能異常原因：

①APTT糾正試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)即刻試驗(yàn)與2小時(shí)孵育試驗(yàn)均可糾正，結(jié)果見(jiàn)表2，這有點(diǎn)意外！因?yàn)楦鶕?jù)病史和初步的自身免疫系統(tǒng)檢查，心里還是優(yōu)先考慮狼瘡抗凝物的。難道是因子缺乏？看來(lái)還是要進(jìn)行特異性更高的狼瘡抗凝物和凝血因子檢查。

表2：患者APTT糾正試驗(yàn)結(jié)果

②狼瘡抗凝物（LA）檢查。患者有自身免疫性疾病可能，體格檢查未見(jiàn)出血傾向，且抽血也未發(fā)現(xiàn)止血不良，原以為L(zhǎng)A強(qiáng)陽(yáng)性，結(jié)果竟然提示弱陽(yáng)性，如表2所示。吃驚的同時(shí)，又表示可以理解，因?yàn)榕c糾正試驗(yàn)結(jié)果基本相符。

表3：患者狼瘡抗凝物質(zhì)檢查結(jié)果

注：DRVVT-S稀釋的蝰蛇毒試驗(yàn)的篩選試驗(yàn)，DRVVT-C稀釋的蝰蛇毒試驗(yàn)的確認(rèn)試驗(yàn)，NLR=DRVVT-S/DRVVT-C。

思考：弱陽(yáng)性的LA，能解釋APTT糾正試驗(yàn)，但似乎不能完全解釋延長(zhǎng)如此明顯的APTT。難道是方法學(xué)的原因，可能基于硅土的試驗(yàn)（SCT）的LA會(huì)更高？從這個(gè)角度來(lái)看，完善相關(guān)檢查（DRVVT+SCT），有利于提高LA的檢出率。這一點(diǎn)十分重要！

③內(nèi)源性凝血因子。大吃一驚！竟然是因子Ⅺ缺乏，隔日復(fù)查，結(jié)果一致（1.7%和1.4%）。因此，如果沒(méi)有完善相關(guān)檢查，這個(gè)隱患還真不小。

表4：患者凝血因子全套結(jié)果

④家系調(diào)查。患者父母均表現(xiàn)為因子Ⅺ缺乏，妹妹的因子Ⅺ缺乏更甚于患者，見(jiàn)表5所示。

表5：患者家系調(diào)查初步結(jié)果

⑤臨床診療。胃鏡提示慢性非萎縮性胃炎伴糜爛，十二指腸球部潰瘍，病理提示良性病變；電子腸鏡提示全大腸糜爛潰瘍，克羅恩病？病理提示良性病變。予以抗炎及免疫抑制，抑制腸壁炎癥，護(hù)胃補(bǔ)鈣等治療好轉(zhuǎn)。

【案例分析】

1.該案例，針對(duì)“完善相關(guān)檢查”這句話的重要性，做了一個(gè)很好的說(shuō)明，如何評(píng)價(jià)APTT糾正試驗(yàn)、狼瘡抗凝物和因子Ⅷ抑制物的臨床應(yīng)用？

APTT糾正試驗(yàn)可用于不明原因APTT延長(zhǎng)的初篩。一般來(lái)說(shuō)，即刻試驗(yàn)和孵育試驗(yàn)均可糾正，提示因子缺乏；即刻試驗(yàn)不可糾正，或部分糾正（見(jiàn)于滴度較低的抑制因素），提示存在抑制物，此時(shí)應(yīng)根據(jù)2小時(shí)孵育結(jié)果進(jìn)一步判斷，是狼瘡抗凝物，還是因子Ⅷ抑制物。從這點(diǎn)來(lái)說(shuō)，不如直接檢查特異性更好的狼瘡抗凝物和因子Ⅷ抑制物，如果條件和經(jīng)濟(jì)允許的話。

APTT糾正試驗(yàn)在一些罕見(jiàn)情況或許能建立奇功。例如，共同途徑的因子抑制物（因子Ⅹ、Ⅴ等），當(dāng)APTT延長(zhǎng)，而內(nèi)源性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ又正常時(shí)，那么有沒(méi)有可能是PK或HMWK的缺乏，而后兩者又及難以檢測(cè)，此時(shí)若有APTT糾正試驗(yàn)，可以提供進(jìn)一步檢查的思路。若能糾正，或許是PK或HMWK缺乏；若不能糾正，或許是共同途徑因子抑制物。

當(dāng)然，實(shí)驗(yàn)前的影響因素不在考慮范圍內(nèi)。因此，完善的實(shí)驗(yàn)室檢查，才能發(fā)散思維，綜合判斷，鎖定方向，明確病因。

2.凝血因子Ⅺ缺乏，具有什么臨床特點(diǎn)？

傳統(tǒng)凝血瀑布學(xué)說(shuō)，內(nèi)源性凝血途徑是從因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ依次激活，但隨著研究的不斷深入，證實(shí)當(dāng)因子Ⅹ活化后，少量的凝血酶原變?yōu)槟?，后者可反饋激活因子Ⅺ、Ⅴ、Ⅷ，從而激活?nèi)源性凝血途徑，產(chǎn)生大量凝血酶，因此因子Ⅻ在體內(nèi)凝血并不需要，這點(diǎn)與相應(yīng)患者的臨床上無(wú)出血傾向的表現(xiàn)一致。從這一點(diǎn)來(lái)看，因子Ⅺ在體內(nèi)止血中仍肩負(fù)一定作用。然而，近年來(lái)，人們證實(shí)，因子Ⅶ-組織因子復(fù)合物還可激活因子Ⅸ，表明內(nèi)源凝血和外源凝血途徑可以相互轉(zhuǎn)化，從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，因子Ⅻ、Ⅺ均可忽略。

因此，因子Ⅺ缺乏可有輕度至中度的出血傾向。純合子和復(fù)合雜合子的出血表現(xiàn)，大多與創(chuàng)傷有關(guān)，如在受傷時(shí)，或傷后的幾小時(shí)至幾天發(fā)生。一些出血嚴(yán)重的患者與創(chuàng)傷部位有關(guān)，例如纖溶活性較高的部位（尿道、扁桃體、鼻、牙槽）等，此類(lèi)出血情況可能與基因型無(wú)關(guān)。纖溶活性較低的部位（闌尾切除術(shù)、膽囊切除術(shù)、包皮環(huán)切術(shù)、整形手術(shù)等），出血發(fā)生率大大減低。雜合子出血情況，仍存在爭(zhēng)議，一般出血傾向均較低，除外合并其它止凝血缺陷疾病時(shí)。纖溶亢進(jìn)情況，因子Ⅺ可幫助凝血酶激活羧肽酶原B，后者可阻止纖溶酶原與纖維蛋白的結(jié)合，促使纖溶減低，因此因子Ⅺ缺乏者，可有局部纖溶活性增高而受傷后容易出血，可通過(guò)使用抗纖溶制劑進(jìn)行有效預(yù)防。

該案例患者多部位潰瘍形成的原因，是否與因子Ⅺ缺乏導(dǎo)致的纖溶活性增高有關(guān)，這是一個(gè)值得探討的課題！

【總結(jié)】

完善實(shí)驗(yàn)室檢查，依賴于：①實(shí)驗(yàn)室能不斷提供更為全面而高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目；②臨床大夫能更加深刻理解實(shí)驗(yàn)室結(jié)果項(xiàng)目?jī)?nèi)涵，并有效地加以分析、選擇、判斷。

要做好這一點(diǎn)，總得來(lái)說(shuō)，需要加強(qiáng)檢驗(yàn)醫(yī)師與臨床大夫的溝通協(xié)作，而且往往應(yīng)該是檢驗(yàn)醫(yī)師更加主動(dòng)走出實(shí)驗(yàn)室，因?yàn)榕R床大夫要管理的病人和面對(duì)的數(shù)據(jù)、信息實(shí)在太多了！