腫瘤基因組學(xué)目前面臨的挑戰(zhàn)之一是將腫瘤形成過程中所涉及的基因組變化（即驅(qū)動(dòng)因素）與對(duì)癌細(xì)胞沒有任何益處的基因組區(qū)分開來。癌癥形成的過程中驅(qū)動(dòng)基因（即那些帶有驅(qū)動(dòng)因子變化的基因）給予腫瘤形成過程自然選擇的優(yōu)勢(shì)，因此可以通過檢測(cè)腫瘤中的陽(yáng)性信號(hào)來鑒定驅(qū)動(dòng)基因。

為了找到驅(qū)動(dòng)基因，研究者們開發(fā)出一系列的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因軟件和整理了很多數(shù)據(jù)庫(kù)。現(xiàn)在簡(jiǎn)單地介紹下這幾個(gè)軟件。

目前這些預(yù)測(cè)軟件使用的方法可以分為三大類：基于基因功能算法、基于突變聚類方法、基于頻率的算法。

1.基于頻率的算法：

基于癌癥驅(qū)動(dòng)基因比其他基因的突變頻率較高這一原理，使用統(tǒng)計(jì)算法計(jì)算出高頻突變頻率高于背景突變頻率的基因?yàn)榘┌Y驅(qū)動(dòng)基因，這類方法在現(xiàn)有報(bào)道中較為常用。

2.基于突變聚類的方法：

通過檢測(cè)基因間顯著聚集在氨基酸序列特定區(qū)域的突變的基因，發(fā)現(xiàn)可能的驅(qū)動(dòng)基因。

3.基于基因功能的算法：

根據(jù)突變基因?qū)?yīng)的蛋白信息構(gòu)建基因突變有害性的評(píng)價(jià)模型，最終將有害性較高的基因認(rèn)定為驅(qū)動(dòng)基因。

其中MutSigCV考慮了腫瘤異質(zhì)性，尋找相對(duì)于背景突變的高頻突變。MutSigCV根據(jù)突變信息建立一個(gè)突變背景模型，根據(jù)模型判斷每個(gè)基因的突變是否比偶然突變更顯著。

下圖左側(cè)顯示了一組染色體，每個(gè)染色體來自不同癌癥患者的腫瘤?；蚍謩e為彩色條帶，并且體細(xì)胞突變由紅色三角形表示。如圖所示，所有腫瘤的突變可以通過折疊聚集在一起，并且可以計(jì)算每個(gè)基因的突變總數(shù)。然后將此計(jì)數(shù)轉(zhuǎn)換為分?jǐn)?shù)，最后根據(jù)前期構(gòu)建的突變背景模型計(jì)算其顯著性。之后通過閾值來控制假陽(yáng)性率（FDR），并且超過該閾值的基因?yàn)殛?yáng)性突變。

驅(qū)動(dòng)基因預(yù)測(cè)的主流方式是尋找高頻突變基因（SMG），但是也有局限性，OncodriveCLUST是基于蛋白編碼破壞程度的預(yù)測(cè)方式，是驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)的補(bǔ)充。OncodriveCLUST分析軟件利用驅(qū)動(dòng)突變?cè)谖稽c(diǎn)分布上具有形成突變簇的偏好性以及利用同義突變無(wú)偏分布的特點(diǎn)構(gòu)建背景突變模型，尋找可能的驅(qū)動(dòng)突變。具體算法如下：

i表示簇內(nèi)的蛋白質(zhì)位置，fractionMutations是落在該位置的突變的百分比，dist是跨越i的氨基酸的數(shù)量。以及具有最大突變數(shù)的簇的位置，通過對(duì)所有簇的得分求和來獲得基因聚類得分。最后，通過將其與計(jì)算編碼 - 沉默突變的所有基因聚類得分獲得的背景模型分布進(jìn)行比較，來估計(jì)觀察到的基因聚類得分的顯著性。

OncodriveFM(functional mutation)是根據(jù)功能突變有害性進(jìn)行預(yù)測(cè)，即如果基因發(fā)生了影響功能域的突變，則該基因可以作為候選的驅(qū)動(dòng)基因，并且有研究結(jié)果也表明高頻突變和已知的驅(qū)動(dòng)基因具有較為明確的FM (功能突變)偏好性。具體方法為：

如上圖所示：第一步包括計(jì)算一組患者中鑒定的突變的FI評(píng)分，接下來，Oncodrive-fm評(píng)估每個(gè)基因是否存在對(duì)具有高FI（FM偏差）的突變，結(jié)果得到P - 每個(gè)基因的值。同時(shí)Oncodrive-fm也可用于評(píng)估基因model的FM偏差。

分別使用OncodriveFM（功能影響標(biāo)準(zhǔn)），OncodriveCLUST（突變聚類標(biāo)準(zhǔn)）和MutSig（突變頻率標(biāo)準(zhǔn)）描繪在CGC數(shù)據(jù)庫(kù)中注釋的基因，白色Not assessable表示無(wú)法計(jì)算功能影響的基因（OncodriveFM）或無(wú)突變簇的基因（OncodriveCLUST）。

從比較的結(jié)果看出，OncodriveCLUST、MutSig、OncodriveFM可以互相發(fā)現(xiàn)一些其他檢測(cè)方法忽略的基因，因此在檢測(cè)腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因時(shí)建議使用基于不同原理的軟件綜合檢測(cè)。

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文   案：趙宏強(qiáng)

審   核：張?jiān)娪?/p>

編   輯：邵利達(dá)