然而，幸運的是，隨著肺癌精準治療時代的到來，NSCLC的治療方案由傳統(tǒng)的化療發(fā)展為基于患者基因分子改變的個體化治療，包括分子靶向治療、抗血管治療和免疫治療。尤其是驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)使腫瘤治療不再“一刀切”。靶向治療改變了癌癥藥物治療的現(xiàn)狀，成為“帶眼睛的子彈”，其療效明顯并為肺癌治療帶來一場革命。

目前，臨床上有效的驅(qū)動基因靶向治療包括EGFR、ALK、c-MET、ROS1等。其中，ALK及ROS1融合突變在NSCLC中分別占2%～7%和1%～2%。c-ros 原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）融合基因是繼表皮生長因子受體（EGFR）、棘皮動物微管結(jié)合蛋白4-間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）之后的又一重要基因，與NSCLC的發(fā)病、復(fù)發(fā)及預(yù)后有著密切聯(lián)系。

迄今為止，在肺癌細胞系中發(fā)現(xiàn)有多種融合蛋白，其中CD74為最常見的融合蛋白，EZR蛋白次之。其他較少見的ROS1融合基因包括有GOPC-ROS1，LIMAI-ROS1，MSN-ROS1，F(xiàn)IG-ROS1，CCDC6-ROS1，KDELR2-ROS1，LRIG3-ROS1，CLTC-ROS1，TMEM106B-ROS1，RNPC3-ROS1，CEP72-ROS1，ROS1-FAM135B，SLC6A17-ROS1，TRIM33-ROS1，ROS1-ADGRG6，ZCCHC8-ROS1，MYH9-ROS1等2,3。分子信息學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ROS1重排激酶區(qū)域與ALK重排存在高度同源性，細胞試驗表明，ROS1陽性肺癌細胞系對ALK激酶抑制劑可有反應(yīng)。

目前用于檢測肺癌融合基因的常用方法主要有免疫組化、熒光原位雜交和聚合酶鏈式反應(yīng)。但針對ROS1融合基因檢測方式尚未統(tǒng)一。在臨床實踐中，明確ROS1基因表達是開展個體化靶向治療的前提，如何有效準確的識別出ROS1融合基因陽性成為研究者們關(guān)注的焦點。

隨著分子水平的基因檢測技術(shù)平臺不斷發(fā)展和完善，基因檢測手段有了革命性的變化。然而，漏檢情況也時有發(fā)生。2018年發(fā)表在J Thorac Oncol雜志上的一篇研究分別采用3種常用的分子檢測方法對ROS1重排/融合陽性標本進行評估，結(jié)果顯示4，ROS1重排/融合可能發(fā)生漏檢情況。該研究共納入23例ROS1重排/融合陽性樣本，每個樣本采用至少2種檢測方法進行檢測，包括熒光原位雜交，DNA雜交捕獲后行新一代測序（NGS）和RNA錨定多重聚合酶鏈反應(yīng)后行NGS。結(jié)果顯示，沒有一種檢測方法能100%檢測到所有樣本的ROS1重排/融合。FISH假陰性結(jié)果為2/20，以DNA為基礎(chǔ)的NGS假陰性結(jié)果為4/18，以RNA為基礎(chǔ)的NGS假陰性結(jié)果為3/19。這就提示臨床醫(yī)生，當(dāng)從臨床角度高度懷疑ROS1重排/融合結(jié)果為假陰性時，應(yīng)采用不同方法重新分析以便做出準確判斷，從而利于后續(xù)治療方案的選擇。

克唑替尼是一種作用于ALK、MET、ROS1基因靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑。2016年，臨床試驗PROFILE 1001結(jié)果表明5，50例表達ROS1融合基因的NSCLC患者經(jīng)過克唑替尼治療后的客觀緩解率（ORR）可達66%（95%Cl為0.51-0.79），2例達到CR。

2018年，我國廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團隊開展的OO12-01研究在線發(fā)表于《美國臨床腫瘤學(xué)雜志》，該研究納入127例接受過三線及以上全身治療的ROS1陽性晚期NSCLC東亞患者，結(jié)果顯示6，克唑替尼治療的獨立影像學(xué)評估ORR 為71.7%，中位緩解持續(xù)時間為19.7個月，中位PFS為15.9個月。未發(fā)現(xiàn)克唑替尼新的安全性事件。這一臨床研究的發(fā)表不僅再次確證了克唑替尼治療ROS1陽性NSCLC患者的獲益，同時也使ROS1陽性這一NSCLC新亞型得以確立。

此后召開的全球腫瘤領(lǐng)域國際會議中，研究者們也紛紛帶來了克唑替尼在ROS1陽性NSCLC患者治療中應(yīng)用的新數(shù)據(jù)，為臨床實踐提供了更多的證據(jù)支持。此外，更多有關(guān)ROS1抑制劑的臨床試驗正在進行中。對NSCLC驅(qū)動基因進行深入研究可為靶向治療提供理論依據(jù)，有望闡明NSCLC發(fā)生的分子機制并找到靶向治療的最適人群，使治療效果最大化。