文丨簡(jiǎn)書(shū)

審稿專家丨唐群中 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院

來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界心血管頻道

藥物是臨床醫(yī)生治病救人的一把武器，我們需要熟知應(yīng)用的每一個(gè)藥物的特性，才能用好這把武器，否則，一不小心，這把武器有可能變成傷人兇器。

“哐——”醫(yī)辦室的門(mén)被打開(kāi)。

“醫(yī)生，8床出室速了，你快過(guò)去看一下?！?/p>

急忙來(lái)到床邊，患者已經(jīng)意識(shí)模糊，監(jiān)護(hù)器上跳動(dòng)著的心電波形像扭動(dòng)的絲帶上下翻轉(zhuǎn)——尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Torsade de pointes，TdP）（圖1）。

此時(shí)，住院醫(yī)已經(jīng)將除顫儀充好了電，非同步雙向200J電除顫后很快心電波形恢復(fù)竇性心律。

圖1：患者意識(shí)模糊時(shí)心電示波

“2g硫酸鎂入50 mL生理鹽水10 min內(nèi)泵入，另一條靜脈通路持續(xù)靜脈滴注500 mL生理鹽水 2g氯化鉀 2g硫酸鎂。復(fù)查一份心電圖?！?/p>

此時(shí)患者悠悠轉(zhuǎn)醒，心電監(jiān)護(hù)心室率62 次/分，血壓110/60 mmHg，生命體征平穩(wěn)。

伊布利特作為新型的III類抗心律失常藥物，因其較高的房撲、房顫轉(zhuǎn)復(fù)成功率而備受臨床醫(yī)師青睞，常常用于新發(fā)房撲、房顫的藥物轉(zhuǎn)復(fù)。其最主要及最危險(xiǎn)的并發(fā)癥是TdP。

我們臨床實(shí)踐中也用過(guò)不少伊布利特藥物復(fù)律，但很少見(jiàn)到TdP。即使心電監(jiān)護(hù)發(fā)現(xiàn)TdP，持續(xù)數(shù)秒鐘也都自行轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律。出現(xiàn)持續(xù)性TdP并需要電除顫、術(shù)后QTc間期延長(zhǎng)134ms的案例還是頭一次見(jiàn)到。

首先，無(wú)電解質(zhì)丟失誘因，血鉀＞4.0mmol/L，除外電解質(zhì)紊亂因素；

伊布利特的分布容量大，全身血漿清除率高，半衰期平均6小時(shí)，不容易體內(nèi)蓄積，并且該患者肝腎功能正常，除外藥物蓄積中毒誘因；

心衰、心肌缺血及心肌肥厚等心肌重構(gòu)病因，常導(dǎo)致心肌復(fù)極重構(gòu)，構(gòu)成惡性心律失常的基質(zhì)，但該患者沒(méi)有心功能不全臨床表現(xiàn)、心臟超聲左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常，無(wú)心肌梗死病史、無(wú)心肌缺血臨床表現(xiàn)，心電圖及心臟超聲無(wú)心肌肥厚等結(jié)構(gòu)性心臟病證據(jù)，均不支持；也沒(méi)有病竇綜合征、II度或以上的房室傳導(dǎo)阻滯、多形性室速的病史。

難道跟口服6個(gè)月的胺碘酮有關(guān)？胺碘酮和伊布利特同為III類抗心律失常藥物，通過(guò)抑制外向鉀離子流、延緩復(fù)極，延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位時(shí)程（action potential duration, APD）及不應(yīng)期，從而終止房顫。

心電圖表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)。既往研究指出，QT間期延長(zhǎng)是TdP發(fā)作的一個(gè)危險(xiǎn)因素。胺碘酮聯(lián)合伊布利特會(huì)進(jìn)一步加重QT間期延長(zhǎng)，理論上會(huì)更加容易誘發(fā)TdP。

那么，胺碘酮會(huì)是伊布利特誘發(fā)TdP的幫兇么？

帶著這個(gè)疑問(wèn)我們查閱了文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)——

單藥應(yīng)用時(shí)，伊布利特組TdP的發(fā)生率約2-8%，胺碘酮組則不到1%，伊布利特組明顯高于胺碘酮組。

關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用，近年來(lái)，循證醫(yī)學(xué)研究提示，長(zhǎng)期應(yīng)用胺碘酮未能復(fù)律的患者繼續(xù)應(yīng)用伊布利特治療能提高轉(zhuǎn)復(fù)率；新發(fā)房顫應(yīng)用伊布利特未成功復(fù)律的患者也能再用胺碘酮嘗試復(fù)律治療。

上述兩項(xiàng)研究中口服胺碘酮導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)（QTc間期＞440 ms）的患者并未被排除入組，提示胺碘酮導(dǎo)致的QTc間期延長(zhǎng)并不增加TdP發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

Oral等在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中報(bào)道，對(duì)房顫行肺靜脈節(jié)段性電隔離后即刻房顫復(fù)發(fā)、電復(fù)律未能成功、且靜脈應(yīng)用伊布利特或胺碘酮單藥不能復(fù)律的患者，序貫聯(lián)合靜脈胺碘酮或伊布利特能夠進(jìn)一步成功復(fù)律。

因此，2010年我國(guó)《伊布利特臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》指出，伊布利特用于正在服用胺碘酮治療的房撲或房顫患者同樣安全有效，療效與伊布利特單獨(dú)應(yīng)用相似。

如果房撲或房顫患者應(yīng)用伊布利特未能復(fù)律時(shí)，再給予胺碘酮每日常規(guī)劑量繼續(xù)嘗試復(fù)律治療也是安全的。

對(duì)于靜脈胺碘酮聯(lián)合應(yīng)用，雖然近年有同時(shí)應(yīng)用的報(bào)告，但臨床證據(jù)并不充分，共識(shí)建議在伊布利特注射后間隔4h使用（考慮到伊布利特半衰期等藥代動(dòng)力學(xué)特性）。心衰患者中兩藥的合用尚未充分評(píng)估，不推薦二者聯(lián)合應(yīng)用。

同是III類抗心律失常藥物，同樣延長(zhǎng)QT間期，TdP誘發(fā)率的差距怎么這么大呢？既然胺碘酮不是伊布利特誘發(fā)TdP的幫兇，那么幕后兇手是誰(shuí)？

原來(lái)，誘發(fā)TdP的關(guān)鍵因素是跨室壁復(fù)極離散（transmural dispersion of repolarization, TDR）的增加。

《生理學(xué)》里講到過(guò)“心肌合胞體”的概念，即從電生理角度可以將心室肌看做合胞體，整個(gè)心室的電活動(dòng)呈現(xiàn)高度均一性。

但隨著對(duì)心肌細(xì)胞的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)心室肌的三層細(xì)胞：心內(nèi)膜細(xì)胞、心外膜細(xì)胞、中膜細(xì)胞（mid-myocardium cell，又稱M細(xì)胞）的復(fù)極存在明顯的電生理異質(zhì)性，表現(xiàn)為心外膜最先結(jié)束復(fù)極，內(nèi)膜其次，中膜最后，即為跨室壁復(fù)極離散（TDR）。

復(fù)極完成的不同步導(dǎo)致心室肌跨室壁方向上的電位差，在體表心電圖上表現(xiàn)為T(mén)波峰末間期，即T波波峰到T波終末的時(shí)間（T_p-e interval, 簡(jiǎn)稱T_p-e間期），Tp對(duì)應(yīng)外膜復(fù)極結(jié)束，Te對(duì)應(yīng)中膜復(fù)極結(jié)束（圖2）。

圖2：跨室壁復(fù)極離散（TDR）

當(dāng)TDR異常增大時(shí)，心室局部跨室壁電位差增大，形成折返的電生理基礎(chǔ)，可誘發(fā)后除極、觸發(fā)活動(dòng)，并導(dǎo)致以TdP為代表的惡性室性心律失常。

已多項(xiàng)臨床研究顯示，相比較QTc間期及QT間期離散度，T_p-e以及T_p-e/QT，尤其T_p-e/QT，才是反映TDR大小的精準(zhǔn)指標(biāo)。

Yamaguchi等的研究表明，T_p-e/QT對(duì)TdP的預(yù)測(cè)更優(yōu)于QTc間期及QT間期離散度。單因素及多因素logistic回歸顯示T_p-e/QT大于0.28是TdP的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。

TDR的產(chǎn)生主要與心室肌三層細(xì)胞的離子通道分布不同有關(guān)。心肌復(fù)極的主要電流為外向鉀電流，對(duì)復(fù)極時(shí)程的長(zhǎng)短起重要作用。

主要包括快速延遲整流鉀電流（I_kr）和緩慢延遲整流鉀電流（I_ks）。與心內(nèi)膜細(xì)胞、心外膜細(xì)胞相比，中膜細(xì)胞的I_Kr通道分布相似，但I(xiàn)_Ks通道分布較少，同時(shí)內(nèi)向緩慢激活鈉電流（I_Na-L）通道較多。

中膜細(xì)胞在復(fù)極的平臺(tái)期后期外向復(fù)極電流（主要為I_Ks介導(dǎo)）比內(nèi)膜、外膜小，而復(fù)極后期的內(nèi)向電流（主要為I_Na-L介導(dǎo)）強(qiáng)于外膜、內(nèi)膜，因此在整個(gè)復(fù)極過(guò)程中，中膜復(fù)極較外膜、內(nèi)膜慢，APD較外膜、內(nèi)膜長(zhǎng)。

III類抗心律失常藥物中，伊布利特為I_Kr通道阻滯劑及I_Na-L通道激活劑，延長(zhǎng)整個(gè)心室肌APD，但相對(duì)更延長(zhǎng)中膜復(fù)極時(shí)程，使心室APD不均一延長(zhǎng)，因此TDR相應(yīng)增加，體表心電圖除了QT間期延長(zhǎng)，T_p-e及T_p-e/QT也明顯延長(zhǎng)；

胺碘酮為I_kr、I_ks阻滯劑，無(wú)I_Na-L增強(qiáng)作用，均質(zhì)增加心室肌復(fù)極時(shí)程，因此雖然整個(gè)心室肌APD延長(zhǎng)，但TDR相對(duì)并不增加，體表心電圖上QT間期延長(zhǎng)，但T_p-e/QT不增加。

這也是《Circulation》 和《PACE》的兩篇文章納入胺碘酮引起QTc間期延長(zhǎng)患者接受伊布利特復(fù)律的理論基礎(chǔ)。

既然胺碘酮及胺碘酮誘導(dǎo)的QTc間期延長(zhǎng)不是誘發(fā)TdP的真兇，那會(huì)是什么原因呢？

回過(guò)頭翻看患者復(fù)律時(shí)的心電監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)第二劑伊布利特泵入5min時(shí)已經(jīng)成功復(fù)律，但沒(méi)有及時(shí)停藥，心室率逐漸下降至46次/分，明顯降低，QT間期明顯延長(zhǎng)（圖3）。

一般來(lái)說(shuō)，伊布利特復(fù)律過(guò)程中出現(xiàn)心室率＜50次/分時(shí)，應(yīng)立即停止給藥，這是因?yàn)橐敛祭氐牧硪惶匦浴?strong>逆頻率依賴性延長(zhǎng)APD

圖3：TdP發(fā)作前心電示波。

逆頻率依賴性（reverse rate dependency，RRD）是指心肌的APD隨心率加快而減小的現(xiàn)象。

III類抗心律失常藥物對(duì)心肌APD的延長(zhǎng)作用也具有逆頻率依賴性，即心率越慢，藥物的對(duì)心肌APD的延長(zhǎng)越強(qiáng)。研究表明這與晚鈉電流（即I_Na-L通道）的激活有關(guān)。

伊布利特是I_Na-L通道激活劑，能夠增強(qiáng)晚鈉電流，逆頻率依賴性延長(zhǎng)APD。而中膜細(xì)胞的I_Na-L分布較外膜、內(nèi)膜多，因此伊布利特對(duì)中膜的逆頻率依賴性最強(qiáng)。

我們之前提到過(guò)，I_Na-L通道介導(dǎo)的復(fù)極內(nèi)向電流是心肌三層細(xì)胞復(fù)極不一致、TDR增大的機(jī)制之一，因此伊布利特對(duì)中膜的逆頻率依賴性會(huì)導(dǎo)致TDR隨心率的減低進(jìn)一步增大。

當(dāng)心率下降至一定程度，TDR明顯增大，易引發(fā)早后除極，導(dǎo)致折返性心律失常如TdP的發(fā)生，藥物的安全性降低。

因此，共識(shí)指出，復(fù)律過(guò)程中當(dāng)心室率＜50次/分時(shí)，應(yīng)立即停止伊布利特泵入。