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2019年1月31日，細胞應(yīng)激生物學國家重點實驗室、天然產(chǎn)物源靶向藥物國家地方聯(lián)合工程實驗室、廈門大學生命科學學院鄧賢明教授課題組在頂級期刊《Cell》上合作發(fā)表題為“Pharmacological targeting of STK19 inhibits oncogenic NRAS driven melanomagenesis”的研究論文，首次報道了靶向新穎激酶STK19的小分子抑制劑可有效抑制NRAS介導的黑色素瘤的發(fā)生和發(fā)展，可望發(fā)展成為NRAS介導黑色素瘤的靶向藥物。

黑色素瘤是由黑色素細胞惡性轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的惡性程度極高的皮膚癌，尤其在美國、澳大利亞等的白色人種中處于癌癥發(fā)病率和致死率的前十位。含有NRAS激活突變的黑色素瘤約占20-30%，但至今還未有靶向NRAS的有效黑色素瘤治療方案。針對這一難題，波士頓大學醫(yī)學中心崔儒濤教授、廈門大學生命科學學院鄧賢明教授、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院王鵬教授組成的聯(lián)合研究團隊利用激酶組siRNA文庫篩選發(fā)現(xiàn)新穎的絲/蘇氨酸激酶STK19是NRAS的上游激活子，進一步分子機制研究揭示STK19通過磷酸化NRAS的89位絲氨酸（S89）促進了NRAS介導的黑色素細胞惡性轉(zhuǎn)化。

通過臨床大數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)在25%的臨床黑色素瘤樣本中存在STK19D89N的功能獲得性突變，與NRAS具有更強的結(jié)合能力并增強了黑色素細胞惡性轉(zhuǎn)化。在體內(nèi)STK19D89N敲入突變將導致皮膚色素過度沉著并促進NRASQ61R誘發(fā)的黑色素瘤。最后，以STK19為靶點，基于自有的“聚焦化合物庫”發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化獲得了特異性小分子抑制劑ZT-12-037-01(1a)，在體外及小鼠體內(nèi)移植瘤模型中均能夠有效阻斷NRAS介導的黑色素細胞惡性轉(zhuǎn)化和黑色素瘤生長。

該研究揭示了一種經(jīng)由新穎激酶STK19調(diào)控NRAS突變黑色素瘤的分子機制，驗證了STK19有望作為NRAS介導的黑色素瘤的有效靶標，為發(fā)展新的黑色素瘤靶向藥物提供了先導化合物，同時也為發(fā)展其它素有“癌基因之王---RAS”驅(qū)動的相關(guān)腫瘤靶向藥物發(fā)展提供了新思路。

波士頓大學醫(yī)學中心崔儒濤教授研究團隊長期從事黑素瘤發(fā)展的分子機制研究，關(guān)注UVB輻射對黑素細胞生長和分化的分子效應(yīng)，以及開發(fā)基于小鼠的黑素瘤疾病模型。鄧賢明教授研究團隊長期從事靶向蛋白激酶的小分子藥物研究，尤其注重發(fā)展針對“新穎激酶”的小分子抑制劑,并將其用于靶標的驗證工作。他們相識于哈佛大學醫(yī)學院Dana-Faber癌癥研究所，長期以來密切合作，崔儒濤教授團隊主要負責STK19調(diào)控NRAS介導的黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機制研究和體內(nèi)藥效評價，鄧賢明教授團隊主要負責激酶抑制劑的設(shè)計和優(yōu)化，形成了優(yōu)勢互補的學科交叉團隊，并得到復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院王鵬教授團隊在臨床相關(guān)性分析方面的大力支持。