RTKs是最大的一類酶聯(lián)受體，已發(fā)現(xiàn)有50多種不同的RTKs家族成員，其中主要包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFRs)、EGFRs、PDGFRs、VEGFRs和HGFRs。FGFR氨基酸序列在成員之間以及不同物種之間高度保守。FGFR家族成員的不同在于彼此之間配體親和性以及組織特異性。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFs)能與FGFRs高親和力結(jié)合，參與許多生物學(xué)過(guò)程，如調(diào)節(jié)器官發(fā)育、新生血管生成、細(xì)胞增殖、遷移、抗凋亡等。FGFR基因的激活突變和擴(kuò)增，導(dǎo)致FGFR蛋白的擴(kuò)增，與許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密不可分的聯(lián)系。FGFRs可作為腫瘤治療的靶標(biāo)。FGFRs主要分為FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4種亞型。各亞型均具有與配體結(jié)合的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和受體磷酸化的胞內(nèi)區(qū)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。當(dāng)配體與受體特異性結(jié)合后，誘導(dǎo)FGFR自身磷酸化，進(jìn)而二聚化，使得其結(jié)構(gòu)域從非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)?；罨腇GFR又與胞內(nèi)的激酶互相靠近，相互磷酸化，從而激活下游一系列的相關(guān)信號(hào)通路，如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶 /蛋白激酶B (PI3K/Akt)等，最終刺激細(xì)胞的增殖、分化，抑制細(xì)胞凋亡。

另一類是生物單抗或多肽抑制劑，它可以與FGFR的胞外區(qū)結(jié)合，阻止配體FGF與FGFR的結(jié)合，從而抑制FGFR的二聚化和激活，阻斷FGFR信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

已上市的靶向FGFR的藥物均為多靶點(diǎn)的RTKs抑制劑，包括Regorafenib、Ponatinib、Intedanib和Lenvatinib，Masitinib處于上市前登記階段。

FDA批準(zhǔn)多種能夠靶向FGFR3的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑：帕唑帕尼用于晚期腎癌和接受過(guò)化療的晚期軟組織肉瘤；普納替尼用于治療慢性髓細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病；樂(lè)伐替尼用于治療晚期腎細(xì)胞癌和甲狀腺癌，尼達(dá)尼布用于治療特發(fā)性肺纖維化。多靶點(diǎn)的RTKs抑制劑一般先靶向于非FGFR的RTKs，如VEGFR、PDGFR和c-Met等，由于RTKs家族具有一定保守性，故在篩查酶抑制活性時(shí)，發(fā)現(xiàn)它們對(duì)FGFR也有一定抑制活性。

在靶向FGFR的小分子抑制劑研究方面，已有AZD-4547、BGJ-398、LY-2874455、JNJ-42756493和CH-5183284共5個(gè)化合物報(bào)道了其與FGFR蛋白的共晶結(jié)構(gòu)。另有PRN-1371、BLU-554和ARQ-069報(bào)道了其先導(dǎo)化合物與FGFR蛋白的共晶結(jié)構(gòu)，且它們的結(jié)構(gòu)與其先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)很相似，故作用模式應(yīng)該與其先導(dǎo)化合物類似[PMID:27976968]。在靶向FGFR的生物單抗或多肽抑制劑研究方面，已經(jīng)有MK0646、Figitumumab、Cixutumumab、BIIB022、AMG479、FP1039處于臨床研究，其中FP1039是選擇性靶向于FGFR的抑制劑，其它藥物是FGFR的多靶點(diǎn)抑制劑。

ATP競(jìng)爭(zhēng)性可逆FGFR抑制劑與蛋白作用的區(qū)域分為鉸鏈區(qū)(hinge region)、鉸鏈區(qū)向內(nèi)的疏水口袋(pocket1)、鉸鏈區(qū)向下的口袋(pocket2)和鉸鏈區(qū)向外延伸的近溶劑端結(jié)構(gòu)域(near solventdomain)四個(gè)部分[PMID:21936542]。

ATP和小分子抑制劑與蛋白結(jié)合的最重要的作用區(qū)域是鉸鏈區(qū)，小分子抑制劑的母核與鉸鏈區(qū)的Glu562和Ala564的氫鍵作用。由小分子配體的一個(gè)伯胺或仲胺上的一個(gè)H原子作為電子受體，與蛋白氨基酸殘基的羧基或氨基提供的孤電子對(duì)結(jié)合，形成一個(gè)氫鍵；還有小分子配體的叔胺N原子或羰基O原子作為電子供體，與蛋白氨基酸殘基的H 原子作用，形成另一個(gè)氫鍵。

Pocket1是一個(gè)較大的疏水口袋，由口袋附近疏水氨基酸Ala640、Val559和Val561殘基構(gòu)成，它能與插入口袋的配體的疏水基團(tuán)有很好的范德華力作用。能夠插入此疏水口袋的基團(tuán)多為具有3,5-二甲氧苯基型結(jié)構(gòu)的配體。pocket1是小分子在多種RTKs中對(duì)FGFR酶表現(xiàn)出選擇性的重要區(qū)分位點(diǎn)。

Pocket2由此口袋附近的Leu484、Gly485、Val492的疏水或親水基團(tuán)構(gòu)成，能與插入該區(qū)域的基團(tuán)有親水或疏水的作用。臨床研究中的FGFR小分子抑制劑中僅有少數(shù)幾個(gè)化合物會(huì)與此部分有作用。

鉸鏈區(qū)延伸出去位于近溶液端的結(jié)構(gòu)域, 該結(jié)構(gòu)域由Gly567、Asn568、Glu571等的極性和非極性基團(tuán)組成，與小分子在靠近鉸鏈區(qū)可能有疏水的范德華力作用，在遠(yuǎn)離鉸鏈區(qū)的近溶劑端可能有氫鍵等親水作用。

隨著FGF-FGFR信號(hào)通路研究的深入和精準(zhǔn)醫(yī)療的高速發(fā)展，F(xiàn)GFR抑制劑會(huì)迎來(lái)更蓬勃的發(fā)展。目前上市的FGFR抑制都是多靶點(diǎn)的抑制劑，存在惡心，無(wú)力，心血管方面的不良反應(yīng)和耐藥問(wèn)題。二代FGFR抑制劑是單一靶向FGFR的，如AZD-4547，相對(duì)于一代FGFR抑制劑，降低了不良反應(yīng)，但仍然存在耐藥問(wèn)題。相信三代FGFR抑制劑，如ARQ-087能夠通過(guò)聯(lián)合用藥，一定程度上解決耐藥問(wèn)題。