|
目錄
第I部分： 藥品研發(fā)
第II部分： 藥品研發(fā)的附件
附件1. 藥品研發(fā)的不同方法 附件2. 示例 第I部分：藥品研發(fā)在2005年11月10日ICH指導(dǎo)委員會(huì)會(huì)議上進(jìn)入ICH進(jìn)程第四階段， 本指導(dǎo)原則已被推薦給ICH三方的管理當(dāng)局采納。 1. 簡(jiǎn)介1.1 指導(dǎo)原則的目的本指導(dǎo)原則介紹了在ICH M4通用技術(shù)文件（CTD）中藥品研發(fā)章節(jié)（3.2.P.2）中應(yīng)注冊(cè)申報(bào)的內(nèi)容。 1.2 范圍本指導(dǎo)原則是指導(dǎo)CTD（ICH M4）第三模塊中所定義的藥物制劑在藥品研發(fā)章節(jié)（3.2.P.2）中應(yīng)申報(bào)的內(nèi)容。本原則不適用于指導(dǎo)藥品研發(fā)中臨床研究階段的申報(bào)內(nèi)容，但是其中的一些基本原則在該階段也是非常值得考慮的。本原則也可能適用于其他類型的產(chǎn)品，申報(bào)者可以咨詢相關(guān)管理機(jī)構(gòu)來(lái)確定是否適用。 2. 藥品研發(fā)藥品研發(fā)的目的在于設(shè)計(jì)一個(gè)高質(zhì)量的產(chǎn)品，以及能持續(xù)生產(chǎn)出符合其預(yù)期質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。從藥品研發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)中所獲得的信息和知識(shí)為建立設(shè)計(jì)空間 * 、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制提供了科學(xué)的依據(jù)。 藥品研發(fā)中所獲得的信息是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)。 產(chǎn)品的質(zhì)量 * 無(wú)法通過(guò)檢驗(yàn)賦予，而是通過(guò)設(shè)計(jì)賦予的，認(rèn)識(shí)這一點(diǎn)非常重要。在產(chǎn)品研發(fā)和生命周期的管理中，處方和工藝的變化應(yīng)被視為獲取新知識(shí)的機(jī)會(huì)，從而進(jìn)一步支持設(shè)計(jì)空間的建立。同樣的，從失敗的實(shí)驗(yàn)中獲得的知識(shí)也是有用的。設(shè)計(jì)空間由申報(bào)者提出，并送交管理部門審評(píng)和批準(zhǔn)。在設(shè)計(jì)空間之內(nèi)的變動(dòng)在監(jiān)管中不被視作變更。一旦超出了設(shè)計(jì)空間，則被視作變更，通常需要向管理部門遞交上市后的變更申請(qǐng)。 藥品研發(fā)章節(jié)應(yīng)闡述所選劑型以及所建議的處方與其預(yù)期用途的適應(yīng)性。章節(jié)中每一部分都應(yīng)能提供充分的信息，詳述藥品研發(fā)及其生產(chǎn)工藝知識(shí)。建議使用總結(jié)性的圖表以增加清晰度便于審評(píng)。 至少，應(yīng)確定原料藥、輔料、包裝容器和生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量起重要作用的方面，并說(shuō)明控制策略。對(duì)于關(guān)鍵的處方特性和工藝參數(shù)，通?？梢酝ㄟ^(guò)評(píng)價(jià)其波動(dòng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度來(lái)確定。 此外，申報(bào)者可以選擇更多的物料特性、工藝路線及工藝參數(shù)進(jìn)行全面的篩選研究，以加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品性能知識(shí)的了解。在藥品研發(fā)章節(jié)中包含的這些信息，可以促進(jìn)審評(píng)者對(duì)物料特性、生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制有更深入的理解。這種科學(xué)知識(shí)有助于建立更大的設(shè)計(jì)空間，從而為靈活監(jiān)管提供了可能性，比如：
為了實(shí)現(xiàn)這種靈活性，申報(bào)者應(yīng)闡明產(chǎn)品在各種物料特性、生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)下的性能。 這些知識(shí)可以通過(guò)多種方法獲得，比如正式實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) * ，過(guò)程分析技術(shù)（PAT） * 和/或歷史經(jīng)驗(yàn)。而如果能合理地運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則，那么還可以對(duì)這些附加的藥品研發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)先排序，以收集相關(guān)知識(shí)。 藥品研發(fā)的設(shè)計(jì)和實(shí)施應(yīng)該與其預(yù)期目的相一致。申報(bào)者應(yīng)清楚地認(rèn)識(shí)到，以科學(xué)為依據(jù)的申報(bào)和注冊(cè)審評(píng)，是取決于所獲得知識(shí)的深度，而不是數(shù)據(jù)的多少。 * 定義參見(jiàn)術(shù)語(yǔ) 2.1 藥物制劑的組分2.1.1 原料藥原料藥的某些理化及生物學(xué)特性，如可能影響制劑的性能和可生產(chǎn)性，或者是原料藥的專有屬性（如固態(tài)特性），都應(yīng)該在申報(bào)資料中明確并進(jìn)行討論。需要檢查的原料藥的理化及生物學(xué)特性可以包括：溶解度、水分、粒度、結(jié)晶性、生物活性及滲透性，這些特性可能是相互關(guān)聯(lián)的，需要綜合考慮。 對(duì)藥物制劑的研究可能可以評(píng)價(jià)原料藥理化特性對(duì)制劑性能的潛在影響，在《ICH Q6A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的測(cè)試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)》中，介紹了一些藥物制劑研究的情形（見(jiàn)第2部分的決策樹(shù)決策樹(shù)#3、#4）。這一措施同樣適用于《ICH Q6B質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的測(cè)試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)》。在一定程度上，通過(guò)評(píng)價(jià)原料藥理化特性對(duì)制劑性能的潛在影響 ，可以用來(lái)判斷原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要素（3.2.S.4.5）。 申報(bào)者應(yīng)該評(píng)價(jià)在3.2.P.1一節(jié)中所列的原料藥與輔料之間的相容性。對(duì)于復(fù)方制劑，還需評(píng)價(jià)不同原料藥之間的相容性。 2.1.2 輔料申報(bào)者應(yīng)針對(duì)各種輔料的作用，詳述其選擇過(guò)程，配比以及可能影響的藥物制劑性能（如穩(wěn)定性、生物利用度）或可生產(chǎn)性。處方中應(yīng)包括藥物制劑生產(chǎn)中所用到的所有物質(zhì)，不論其是否出現(xiàn)在成品中（如：工藝輔助劑）。必要時(shí)，應(yīng)建立輔料之間的相容性（比如雙重防腐系統(tǒng)中防腐劑的組合）。同時(shí)，應(yīng)闡述輔料（如抗氧劑、滲透促進(jìn)劑、崩解劑、控釋劑）是否能實(shí)現(xiàn)預(yù)期的作用，是否能在預(yù)期的有效期內(nèi)發(fā)揮作用?？赡艿那闆r下，可以利用有關(guān)輔料性能的資料，來(lái)論證輔料的選擇和質(zhì)量屬性，并支持證明藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性（3.2.P.5.6）。 有關(guān)輔料安全性方面的資料，可以被交叉引用（3.2.P.4.6）。 2.2 藥物制劑2.2.1 處方的研發(fā)應(yīng)提供一份有關(guān)處方研發(fā)的綜述，結(jié)合預(yù)期的用法和給藥途徑，確定對(duì)制劑質(zhì)量關(guān)鍵的特性。通過(guò)正式實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，可以確定那些對(duì)藥物制劑質(zhì)量起到關(guān)鍵作用的，以及彼此有關(guān)聯(lián)的變量。 這份綜述應(yīng)該強(qiáng)調(diào)從處方設(shè)計(jì)的初期概念到最終設(shè)計(jì)的演變過(guò)程，同時(shí)應(yīng)考慮制劑組成成分的選擇（例如：原料藥，輔料，包裝容器以及相關(guān)的給藥裝置的特性）、生產(chǎn)工藝，可能的情況下，還可以包括從類似藥物制劑的研發(fā)中獲得的經(jīng)驗(yàn)。 在申報(bào)資料的這一節(jié)中，應(yīng)詳述并論證批處方（3.2.P.3.2）中的任何輔料范圍，而論證的依據(jù)通常是從研發(fā)及生產(chǎn)中獲得的經(jīng)驗(yàn)。 在這一節(jié)中，還應(yīng)該提供臨床安全性、有效性研究、生物利用度研究或生物等效性研究批次的綜述，明確擬上市處方與關(guān)鍵臨床批次、初始穩(wěn)定性研究批次之間的任何變更，同時(shí)提供變更理由。 申報(bào)者應(yīng)提供與臨床研究用處方和3.2.P.1所推薦處方相關(guān)的體內(nèi)（如：生物等效性）外（如：溶出度）比較研究數(shù)據(jù)，并對(duì)應(yīng)到具體研究編號(hào)。 如果已開(kāi)始建立體內(nèi)外的相關(guān)性，那么應(yīng)該在本節(jié)中提供這些研究的結(jié)果及研究編號(hào)。良好的相關(guān)性有助于建立合適的溶出度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)在以后的產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝變更時(shí)，也可能可以降低進(jìn)一步生物等效性研究的必要性。 最后，應(yīng)該注明藥物制劑的任何特殊的設(shè)計(jì)特征（如：可能影響藥物制劑的片劑刻痕，滿溢裝量，防偽標(biāo)識(shí)），并提供其設(shè)計(jì)原理。 2.2.2 過(guò)量一般不提倡在藥品生產(chǎn)中過(guò)量使用原料藥，以補(bǔ)償藥品在生產(chǎn)或其有效期內(nèi)的降解，或試圖延長(zhǎng)產(chǎn)品的貨架壽命期。 任何在藥物制劑生產(chǎn)中的過(guò)量使用，不管是否出現(xiàn)在最終的制劑成品中，都需證明是否考慮了產(chǎn)品的安全性與有效性。該證明包括以下信息：1）超過(guò)的量；2）過(guò)量的理由（即補(bǔ)償預(yù)期的并被證明了的生產(chǎn)中的損失）；3）超過(guò)的量的理由。過(guò)量應(yīng)被包括在批處方（3.2.P.3.2）中原料藥的量中。 2.2.3 理化和生物學(xué)特性本節(jié)中需確定和討論與藥物制劑的安全性、性能或可生產(chǎn)性相關(guān)的理化與生物學(xué)特性，包括原料藥和處方特性對(duì)生理學(xué)的影響，比如：吸入劑的可吸入量試驗(yàn)。同樣，關(guān)于藥物釋放的檢測(cè)方法（如溶出度測(cè)試、崩解度測(cè)試或者其他方法）的選擇、研發(fā)及所選方法的實(shí)用性研究，也可以在本章節(jié)中提供?？蓞⒄铡禝CH Q6A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的測(cè)試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)》中的決策樹(shù)#4（第3部分）和決策樹(shù)#7（第1部分），或《ICH Q6B質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的測(cè)試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)》。本討論需引用參考3.2.P.8.3中的相關(guān)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 2.3 生產(chǎn)工藝研究在章節(jié)3.2.P.3.3（即，擬用于上市生產(chǎn)批次）中應(yīng)解釋生產(chǎn)工藝的選擇，控制和改進(jìn)過(guò)程。為了說(shuō)明生產(chǎn)工藝的選擇和證明組分的合理性，應(yīng)考慮關(guān)鍵的處方特征以及已有的、可供選擇的生產(chǎn)工藝，這一點(diǎn)非常重要。同時(shí)，也應(yīng)討論預(yù)期的生產(chǎn)設(shè)備的適合性。工藝研究應(yīng)為工藝改進(jìn)、工藝驗(yàn)證、持續(xù)的工藝確認(rèn) * （必要時(shí)）和工藝控制要求提供依據(jù)。必要時(shí)，這類研究應(yīng)說(shuō)明微生物性質(zhì)和理化性質(zhì)。從工藝研究中得到的知識(shí)可以用于論證藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性（3.2.P.5.6）。 在生產(chǎn)工藝研究或優(yōu)化中，應(yīng)確定需監(jiān)控的所有關(guān)鍵工藝參數(shù)（如制粒終點(diǎn)），以確保產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的質(zhì)量。 對(duì)于無(wú)菌制劑的研發(fā)，應(yīng)選擇適合藥物制劑的滅菌方法和內(nèi)包裝材料，并說(shuō)明選擇理由。 對(duì)于3.2.P.3.3中所描述的擬上市工藝和臨床研究（安全性，有效性，生物利用度，生物等效性）批次或初始穩(wěn)定性研究批次的生產(chǎn)工藝之間的顯著差異，應(yīng)予以分析，總結(jié)該差異對(duì)產(chǎn)品的性能、可生產(chǎn)性和質(zhì)量的影響。資料的呈現(xiàn)應(yīng)有助于比較工藝及相應(yīng)的批次分析數(shù)據(jù)（3.2.P.5.4），這些資料可以包括（1）所生產(chǎn)批次的信息（如批號(hào)）和研究用途（如用于生物等效性研究），（2）生產(chǎn)廠，（3）批量，（4）主要的設(shè)備差異（如不同的設(shè)計(jì)，操作原理和大?。?/p> 為了能給將來(lái)的工藝改進(jìn)提供空間，在論述生產(chǎn)工藝研究時(shí)，可以介紹關(guān)鍵屬性或工藝終點(diǎn)的監(jiān)控測(cè)量系統(tǒng)。在生產(chǎn)工藝研究過(guò)程中所收集到的工藝監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，可以為深入了解工藝提供有效的信息。同時(shí)，應(yīng)介紹工藝的控制策略，該策略應(yīng)具有一定的工藝調(diào)節(jié)能力以確保所有關(guān)鍵屬性受控。 為了闡明工藝是否能可靠的生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品，可以提供一份對(duì)工藝能力的評(píng)估（如，不同的操作條件、不同的規(guī)?；虿煌脑O(shè)備條件下的生產(chǎn)工藝的表現(xiàn)）。了解工藝的穩(wěn)健性 * ，尤其是結(jié)合使用風(fēng)險(xiǎn)管理的工具（見(jiàn)ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）時(shí)，將有助于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)降低（見(jiàn)ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 術(shù)語(yǔ)），并支持將來(lái)的生產(chǎn)和工藝改進(jìn)。 * 定義參見(jiàn)術(shù)語(yǔ) 2.4 容器密閉系統(tǒng)申報(bào)者應(yīng)在3.2.P.7中闡述上市制劑容器密閉系統(tǒng)的選擇及其理由，應(yīng)關(guān)注藥物制劑的預(yù)期用途和容器密閉系統(tǒng)對(duì)貯存及運(yùn)輸?shù)倪m用性，必要時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮大包裝藥品的貯存和運(yùn)輸容器。 應(yīng)證明直接接觸藥品的包裝材料選擇的合理性，包括容器密閉系統(tǒng)的完整性試驗(yàn)，以及容器或標(biāo)簽與藥品之間可能的相互作用。 選擇直接接觸藥品的包裝材料時(shí)應(yīng)考慮：如：材料的選擇、防濕及避光性、材料結(jié)構(gòu)與劑型的相容性（包括容器的吸附及滲漏）和材料結(jié)構(gòu)的安全性。必要時(shí)，也應(yīng)包括對(duì)外包裝材料的說(shuō)明。 2.5 微生物學(xué)特性必要時(shí)，藥品的微生物學(xué)特性應(yīng)在本章節(jié)（3.2.P.2.5）中予以論述，內(nèi)容可包括：
雖然防腐劑含量的化學(xué)測(cè)試通常包含在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，但應(yīng)在研發(fā)過(guò)程中證明其抗微生物防腐的有效性。通過(guò)抗微生物防腐有效性實(shí)驗(yàn)，應(yīng)證明抗微生物防腐劑在規(guī)定的最低濃度時(shí)，控制微生物的有效性。防腐劑的使用濃度應(yīng)考慮有效性和安全性兩個(gè)方面，也就是說(shuō)，應(yīng)使用可以保證產(chǎn)品在預(yù)期的有效期內(nèi)保持所需有效性水平的最低濃度的防腐劑。在研發(fā)階段，應(yīng)盡可能模擬病人的使用情況，進(jìn)行相關(guān)的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，并在此章節(jié)中提供相應(yīng)的研究報(bào)告。 2.6 相容性應(yīng)闡明藥物制劑與稀釋劑的相容性（如：沉淀、穩(wěn)定性），從而為產(chǎn)品標(biāo)識(shí)提供有效的信息。這部分內(nèi)容應(yīng)該包括溶液在推薦的貯存溫度和可能的最大濃度下的使用期限。同時(shí)，如果在用藥前須先混合或稀釋時(shí)（如將藥品加入至大容量輸液中），也應(yīng)注明。 3. 術(shù)語(yǔ)持續(xù)工藝確認(rèn)(Continuous Process Verification)： 工藝驗(yàn)證的另一種方法，持續(xù)監(jiān)控和評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝性能。 設(shè)計(jì)空間（Design Space）： 設(shè)計(jì)空間是已被證明能保證產(chǎn)品質(zhì)量的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的多維組合和交互作用的范圍。在設(shè)計(jì)空間內(nèi)的變動(dòng)，在監(jiān)管上不被視為變更。而一旦超出設(shè)計(jì)空間，則應(yīng)視為變更，并應(yīng)啟動(dòng)上市后的變更申請(qǐng)。設(shè)計(jì)空間由申報(bào)者提出，送交管理當(dāng)局審評(píng)并批準(zhǔn)。 正式實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(Formal Experimental Design)： 一種確定工藝的影響因素與工藝輸出之間相互關(guān)系的、系統(tǒng)的、有序的方法，也稱為“實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)”。 生命周期(Lifecycle)： 過(guò)程分析技術(shù)(Process Analytical Technology, PAT)： 通過(guò)實(shí)時(shí)測(cè)定（如在工藝過(guò)程中測(cè)定）原料、中間體和過(guò)程中的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性，建立一個(gè)設(shè)計(jì)、分析及生產(chǎn)控制體系，以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量。 工藝穩(wěn)健性(Process Robustness)： 工藝承受物料的波動(dòng)及工藝與設(shè)備改變，而不造成負(fù)面質(zhì)量影響的能力。 質(zhì)量（Quality）： 指原料藥或制劑對(duì)預(yù)期用途的適用性，包括鑒別、規(guī)格和純度等屬性（《ICH Q6A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的測(cè)試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)》）。 第II部分：藥品研發(fā) – 附加文本在2008年11月13日ICH指導(dǎo)委員會(huì)會(huì)議上進(jìn)入ICH進(jìn)程第四階段， 本指導(dǎo)原則已被推薦給ICH三方的管理當(dāng)局采納。 1. 簡(jiǎn)介本指導(dǎo)原則是ICH Q8 藥品研發(fā)的附加文本，對(duì)核心部分的重要概念作了進(jìn)一步的闡述。此外，本附加文本還介紹了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)1 （QbD）的基本原則。本文本并非建立新的標(biāo)準(zhǔn)或引入新的管理要求；而是就如何應(yīng)用Q8 總指導(dǎo)原則中所述的概念和工具（如，設(shè)計(jì)空間1 ），指導(dǎo)各類制劑的申報(bào)。如果制藥廠商能夠結(jié)合適當(dāng)?shù)乃幤焚|(zhì)量體系，采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（ICH Q9：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理），就會(huì)有助于推進(jìn)以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的管理模式（見(jiàn)ICH Q10，藥品質(zhì)量體系）。 藥品研發(fā)的策略 在任何情況下，藥品設(shè)計(jì)都應(yīng)該符合患者的需求，達(dá)到預(yù)期的產(chǎn)品性能。藥品研發(fā)的策略因公司而異，也因產(chǎn)品而異，藥品研發(fā)的步驟和范圍也各不相同，這些信息均應(yīng)在申報(bào)資料中予以介紹。申報(bào)者可以根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)，也可以采用更具系統(tǒng)性的方法（或者二者結(jié)合）進(jìn)行藥品研發(fā)，這些方法的對(duì)比說(shuō)明見(jiàn)附件1。系統(tǒng)性的研發(fā)方法（即：質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）可以包括如下內(nèi)容：在整個(gè)產(chǎn)品生命周期1中，整合已有知識(shí)以及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究的結(jié)果；運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及知識(shí)管理（見(jiàn)ICH Q10）。這種系統(tǒng)的方法有助于達(dá)到藥品的預(yù)期質(zhì)量，并能夠使監(jiān)管者更好地了解公司的策略。而對(duì)藥品及其工藝的認(rèn)知，可以通過(guò)藥品生命周期中獲得的新知識(shí)不斷更新。 對(duì)藥品及其生產(chǎn)工藝的深入了解，可以使監(jiān)管方法更加靈活，這種靈活度取決于注冊(cè)申請(qǐng)中所提供的相關(guān)科學(xué)知識(shí)的深度與廣度。科學(xué)的、以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的申報(bào)和注冊(cè)審評(píng)的依據(jù)，是所獲得并遞交至管理部門的知識(shí)，而不是數(shù)據(jù)的多少。但是，每一個(gè)申報(bào)都應(yīng)該提供適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，以證明這些知識(shí)具備充分的科學(xué)依據(jù)。 藥品研發(fā)應(yīng)至少包括下列要素：
對(duì)于更深入的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的研發(fā)方法，還應(yīng)包括如下要素：
這樣，這個(gè)更系統(tǒng)化的研發(fā)策略可以促進(jìn)藥品在整個(gè)生命周期內(nèi)的持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新（見(jiàn)ICH Q10）。 1 見(jiàn)術(shù)語(yǔ) 2. 藥品研發(fā)的要素本章節(jié)闡述了系統(tǒng)地、深入地了解所研發(fā)藥品及其工藝的可能的方法，所舉例子僅為了解釋說(shuō)明，并非提出新的監(jiān)管要求。 2.1 目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況是產(chǎn)品研發(fā)的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況應(yīng)考慮的因素包括：
2.2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）是應(yīng)該在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布之?nèi)的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，用以確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。一般來(lái)說(shuō)，CQA與原料藥、輔料、中間體（過(guò)程中物質(zhì)）和藥品相關(guān)。 固體口服劑型的CQA主要指那些影響產(chǎn)品純度、規(guī)格、藥物釋放和穩(wěn)定性的方面。其它給藥系統(tǒng)的CQA還包括更多的產(chǎn)品特定屬性，例如吸入劑的氣動(dòng)特性，注射劑的無(wú)菌性和透皮貼劑的粘附力。對(duì)于原料藥、原材料和中間體來(lái)說(shuō)，CQA還包括那些會(huì)影響藥物制劑CQA的屬性（如，粒徑分布，堆密度）。 2.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：聯(lián)接物料特性及工藝參數(shù)與藥品CQA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（見(jiàn)ICH Q9）中一個(gè)重要的、以科學(xué)為依據(jù)的過(guò)程，有助于確定哪些物料特性和工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品的CQA有影響。通常，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在藥品研發(fā)的早期進(jìn)行，而隨著所獲得的信息和知識(shí)的增加，該評(píng)估還需反復(fù)進(jìn)行。 根據(jù)以前的知識(shí)和初始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，可利用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具確定可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)（如，工藝，設(shè)備和物料），并對(duì)其進(jìn)行排序。具體實(shí)例參見(jiàn)附件2。最初確立的參數(shù)可能是很廣泛的，但通過(guò)進(jìn)一步的研究（如通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)組合，機(jī)理模型），可以對(duì)這些參數(shù)加以調(diào)整和優(yōu)化， 明確各個(gè)變量的重要性及其潛在的相互作用。一旦確定了重要參數(shù)，可以對(duì)其作進(jìn)一步研究（如通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)組合、數(shù)學(xué)模型或相關(guān)的機(jī)理研究），從而對(duì)工藝有更深的了解。 2.4 設(shè)計(jì)空間工藝輸入（物料屬性和工藝參數(shù)）和關(guān)鍵質(zhì)量屬性間的聯(lián)系可在設(shè)計(jì)空間中進(jìn)行描述（見(jiàn)附件2中的范例）。 2.4.1 變量選擇通過(guò)第2.3章節(jié)中所述的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和研發(fā)實(shí)驗(yàn)，不僅可以了解工藝參數(shù)和物料屬性與產(chǎn)品COA之間的關(guān)系及對(duì)其產(chǎn)生的影響，還有助于確定各個(gè)變量及其范圍，以確保獲得穩(wěn)定的質(zhì)量。因此這些工藝參數(shù)和物料屬性可被選入設(shè)計(jì)空間。 在申報(bào)資料中，應(yīng)該詳細(xì)介紹設(shè)計(jì)空間所考慮到的工藝參數(shù)和物料屬性，被納入設(shè)計(jì)空間的工藝參數(shù)和物料屬性，以及它們對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，同時(shí)應(yīng)提供被納入設(shè)計(jì)空間的理由。有些情況下，可能還有必要提供被排除的理由。申報(bào)資料中應(yīng)介紹在研究中所得到的知識(shí)， 需特別注明在研發(fā)過(guò)程中從未改變的工藝參數(shù)和物料屬性。 2.4.2 在申報(bào)資料中對(duì)設(shè)計(jì)空間的介紹設(shè)計(jì)空間可以是一組物料屬性和工藝參數(shù)的范圍，也可以通過(guò)更為復(fù)雜的數(shù)學(xué)關(guān)系式來(lái)表達(dá)，有可能是與時(shí)間有關(guān)的函數(shù)（如，凍干過(guò)程中的溫度和壓力變化），也可能是一個(gè)變量組合，如多元模型中的變量組合。如果設(shè)計(jì)空間想要覆蓋多個(gè)批量規(guī)模，也可包含規(guī)模因素。分析歷史數(shù)據(jù)能夠?yàn)榻⒃O(shè)計(jì)空間提供依據(jù)。無(wú)論設(shè)計(jì)空間是怎樣建立的，其目標(biāo)是只要在設(shè)計(jì)空間內(nèi)操作，都能使產(chǎn)品達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求。 附件2中提供了設(shè)計(jì)空間的不同表示方法。 2.4.3 單元操作設(shè)計(jì)空間申報(bào)者可以為一個(gè)或多個(gè)單元操作建立各自的設(shè)計(jì)空間，也可以建立一個(gè)單一的設(shè)計(jì)空間，覆蓋多個(gè)操作。通常，為每個(gè)單元操作建立獨(dú)立的設(shè)計(jì)空間比較簡(jiǎn)單，而覆蓋整個(gè)工藝的設(shè)計(jì)空間則具備更大的操作靈活性。比如，如果藥品在凍干之前會(huì)在溶液中降解，則設(shè)計(jì)空間對(duì)降解程度的控制（如，濃度，時(shí)間和溫度）可以通過(guò)每個(gè)單元操作來(lái)表達(dá)，也可以通過(guò)所有單元操作的總和來(lái)表示。 2.4.4 設(shè)計(jì)空間與規(guī)模和設(shè)備之間的關(guān)系在描述設(shè)計(jì)空間時(shí)，申報(bào)者應(yīng)考慮到所需要的生產(chǎn)操作的靈活性。設(shè)計(jì)空間可以在任何規(guī)模下研發(fā)，但申報(bào)者應(yīng)該論證小規(guī)?；蛑性囈?guī)模條件下研發(fā)的設(shè)計(jì)空間與提交的生產(chǎn)規(guī)模工藝間的相關(guān)性，并討論在擴(kuò)大規(guī)模過(guò)程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 如果申報(bào)者希望設(shè)計(jì)空間適用于多個(gè)批量規(guī)模，那么應(yīng)該用與生產(chǎn)規(guī)模無(wú)關(guān)的相關(guān)參數(shù)來(lái)表達(dá)設(shè)計(jì)空間。比如，如果產(chǎn)品被確認(rèn)在混合過(guò)程中對(duì)切割敏感，則設(shè)計(jì)空間應(yīng)包括切割速率，而不是攪拌速率。設(shè)計(jì)空間也可以包括規(guī)?？s放的無(wú)量綱參數(shù)和/或模型。 2.4.5 設(shè)計(jì)空間與證明了的可接受范圍的比較證明了的可接受范圍1 的組合并不構(gòu)成設(shè)計(jì)空間。然而，基于單變量實(shí)驗(yàn)的可接受范圍可以提供工藝方面的有用的知識(shí)。 2.4.6 設(shè)計(jì)空間與失敗邊緣確定工藝參數(shù)或物料屬性的失敗邊緣（超出該空間則不能滿足相關(guān)的質(zhì)量屬性）是有意義的。但是，確定失敗邊緣 或闡述失敗模式并不是建立設(shè)計(jì)空間的必需組成部分。 1 見(jiàn)術(shù)語(yǔ) 2.5 控制策略制訂控制策略的目的是確保能持續(xù)地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 在申報(bào)資料中P.2部分控制策略的要素中應(yīng)介紹并論證過(guò)程控制，以及物料（原料藥和輔料）、中間體（過(guò)程中物質(zhì)）、容器密閉系統(tǒng)和藥物制劑的控制對(duì)成品質(zhì)量的作用。這些控制應(yīng)以對(duì)產(chǎn)品、處方和工藝的理解為基礎(chǔ)，并且應(yīng)至少包括對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)1和物料屬性的控制。 全面的藥品研發(fā)策略有助于對(duì)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品的理解，并且可以確定波動(dòng)的來(lái)源。應(yīng)該確定和了解會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的變異來(lái)源，并且隨后加以控制。了解變異來(lái)源及其對(duì)下游的工藝、操作、中間體和藥物制劑質(zhì)量的影響，有助于將控制移到上游并減少成品檢驗(yàn)的需求。將對(duì)產(chǎn)品和工藝的了解與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（見(jiàn)ICH Q9）相結(jié)合更有利于工藝控制，使波動(dòng)（如原材料的波動(dòng)）以適當(dāng)?shù)姆绞降玫秸{(diào)節(jié)，從而得到持續(xù)穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。 對(duì)生產(chǎn)工藝的了解可能提供更多可選擇的生產(chǎn)模式。比如，對(duì)可能無(wú)需過(guò)于嚴(yán)格限制物料的變化， 可只需設(shè)計(jì)一個(gè)有適當(dāng)?shù)倪^(guò)程控制的工藝步驟（對(duì)物料有響應(yīng)的步驟），就能確保持續(xù)穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。 對(duì)產(chǎn)品性能的深入了解可以判斷不同生產(chǎn)模式下的產(chǎn)品是否符合其質(zhì)量屬性。這種判斷方法的使用可支持實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)。例如，對(duì)于含高溶解性原料藥成分的快速崩解固體劑型，可以用崩解度檢驗(yàn)替代溶出度檢驗(yàn)。與依據(jù)藥典含量均勻度標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)行成品檢測(cè)的傳統(tǒng)方式相比，在生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行的單位劑量均勻度檢測(cè)（如，使用重量變化和近紅外檢測(cè)）可以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)放行，提供更高的質(zhì)量保證水平。實(shí)時(shí)放行檢測(cè)可代替成品的檢測(cè)，但不能代替GMP要求的對(duì)放行批次的審核和質(zhì)量控制步驟。 控制策略可以包括，但不限于以下內(nèi)容：
控制策略中可包括不同的要素。例如，控制策略的一個(gè)要素可以依賴于成品檢驗(yàn)，另一個(gè)要素可以依賴于實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)。在申報(bào)資料中應(yīng)描述使用這些不同方法的理由。 采用本指導(dǎo)原則中的這些原則，可以支持論證Q6A和Q6B中所述的設(shè)定質(zhì)量屬性和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的各種方法。 2.6 產(chǎn)品生命周期的管理和持續(xù)改進(jìn)在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期中，制藥廠商都有機(jī)會(huì)去評(píng)估創(chuàng)新方法以改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量（見(jiàn)ICH Q10）。 可以對(duì)工藝性能進(jìn)行監(jiān)控，以確保其能夠得到設(shè)計(jì)空間所預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量屬性。隨著在常規(guī)生產(chǎn)中不斷獲得經(jīng)驗(yàn)，這種監(jiān)控可以包括對(duì)生產(chǎn)工藝的趨勢(shì)進(jìn)行分析。對(duì)于運(yùn)用數(shù)學(xué)模型的設(shè)計(jì)空間，進(jìn)行定期維護(hù)有助于確保該模型的性能。如果設(shè)計(jì)空間不變，模型維護(hù)就是制藥廠商可以根據(jù)在其內(nèi)部質(zhì)量體系范圍內(nèi)進(jìn)行管理的一個(gè)范例。 在獲得新的工藝知識(shí)后，設(shè)計(jì)空間可以被擴(kuò)展、縮小或再定義。設(shè)計(jì)空間改變的申報(bào)需根據(jù)各地區(qū)的要求。 3. 在通用技術(shù)文件（CTD）中提交的藥品研發(fā)及相關(guān)信息藥品研發(fā)信息應(yīng)在CTD的P.2章節(jié)中提交， 而從藥品研發(fā)過(guò)程得到的其它信息，則可以根據(jù)CTD的格式，以各種不同的方式提供（參見(jiàn)以下具體建議）。但是，申報(bào)者應(yīng)清楚的標(biāo)明各種信息在申報(bào)資料中所處的章節(jié)。除了在申報(bào)資料中已遞交的內(nèi)容外，本指導(dǎo)原則的部分內(nèi)容（如產(chǎn)品生命周期管理，持續(xù)改進(jìn)）涉及申報(bào)者的藥品質(zhì)量體系（見(jiàn)ICH Q10）。 3.1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及產(chǎn)品和工藝研發(fā)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以被運(yùn)用于產(chǎn)品和工藝研發(fā)以及生產(chǎn)實(shí)施的不同階段。在P.2 的相關(guān)章節(jié)中，可以介紹用于指導(dǎo)和論證研發(fā)決策的評(píng)估。比如，在章節(jié)P.2.1，P2.2 和P.2.3中可以描述物料屬性和工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品CQA 的風(fēng)險(xiǎn)分析和相互關(guān)系，在章節(jié)P.2.3中可以描述生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)分析。 3.2 設(shè)計(jì)空間作為擬定生產(chǎn)工藝的一個(gè)要素，設(shè)計(jì)空間可在申報(bào)資料中有關(guān)生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制的章節(jié)（P.3.3）予以介紹。如果需要，可在關(guān)鍵步驟和中間體控制的章節(jié)（P.3.4）中提供更多的信息。有關(guān)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝研發(fā)的章節(jié)（P.2.1，P.2.2 和P.2.3）最適于總結(jié)和描述所有關(guān)于產(chǎn)品和工藝研發(fā)的研究，作為設(shè)計(jì)空間的依據(jù)。在藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的論證章節(jié)（P.5.6）中，可以討論設(shè)計(jì)空間與總體控制策略的關(guān)系。 3.3 控制策略在藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的論證章節(jié)（P.5.6）中，可以對(duì)藥物制劑的總體控制策略進(jìn)行概述，但是，仍然需要在CTD的相應(yīng)章節(jié)（如原料藥章節(jié)（S）、輔料控制（P.4）、生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（P.3.3）、關(guān)鍵步驟和中間體的控制（P.3.4））中，提供關(guān)于物料控制和工藝控制的詳細(xì)資料。 3.4 原料藥相關(guān)信息如果原料藥的CQA可能會(huì)影響藥物制劑的CQA或生產(chǎn)工藝，可以在申報(bào)資料的藥品研發(fā)章節(jié)（如P.2.1）中對(duì)原料藥的CQA進(jìn)行討論。 4. 術(shù)語(yǔ)控制策略(Control Strategy)： 根據(jù)當(dāng)前對(duì)產(chǎn)品和工藝的了解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而計(jì)劃進(jìn)行的一系列控制。這些控制可包括與原料藥以及藥物制劑的材料和組分相關(guān)的參數(shù)和屬性、設(shè)施和設(shè)備運(yùn)行條件、過(guò)程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)的監(jiān)測(cè)和控制方法與頻率。（ICH Q10） 關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameter ,CPP）： 指其波動(dòng)會(huì)影響到產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性而應(yīng)該被監(jiān)測(cè)或控制的工藝參數(shù)，，以確保能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attribute ,CQA）： 指產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植贾畠?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。 設(shè)計(jì)空間（Design Space）： 設(shè)計(jì)空間是已被證明能保證產(chǎn)品質(zhì)量的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的多維組合和交互作用的范圍。在設(shè)計(jì)空間內(nèi)的變動(dòng)，在監(jiān)管上不被視為變更。而一旦超出設(shè)計(jì)空間，則應(yīng)視為變更，并應(yīng)啟動(dòng)上市后的變更申請(qǐng)。設(shè)計(jì)空間由申報(bào)者提出，送交管理當(dāng)局審評(píng)并批準(zhǔn)（ICH Q8）。 生命周期（Lifecycle）： 一個(gè)產(chǎn)品從開(kāi)始研發(fā)到上市，直至產(chǎn)品終止的所有階段（ICH Q8）。 已證明了的可接受范圍(Proven Acceptable Range)： 一個(gè)確定的工藝參數(shù)范圍，在保持其它參數(shù)不變的前提下，在該參數(shù)范圍內(nèi)的任何運(yùn)行均可生產(chǎn)出符合相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 質(zhì)量（Quality）： 指原料藥或制劑對(duì)預(yù)期用途的適用性，包括鑒別、規(guī)格和純度等屬性（ICH Q6A）。 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design ,QbD）： 是一套系統(tǒng)的、基于充分的科學(xué)知識(shí)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的研發(fā)方法，從預(yù)先確定的目標(biāo)出發(fā)，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解以及工藝控制。 目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況 (Quality Target Product Profile ,QTPP)： 指理論上可以達(dá)到的、并將藥品的安全性和有效性考慮在內(nèi)的關(guān)于藥品質(zhì)量特性的前瞻性概述。 實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)(Real Time Release Testing)： 指根據(jù)工藝數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)并確保中間產(chǎn)品和/或成品質(zhì)量的能力，通常包括已測(cè)得物料屬性和工藝控制的有效結(jié)合。 附件1. 藥品研發(fā)的不同方法下表從藥品研發(fā)和生命周期管理的不同方面，將最少的研發(fā)方案與深入的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的研發(fā)方案進(jìn)行了對(duì)比。在此列出的這些比較，只是為了幫助了解藥品研發(fā)方案的范圍，并非涵蓋了所有方面。此表所列方法也并非是制藥廠商可以選擇的唯一方法。對(duì)于深入研發(fā)的方案，確立設(shè)計(jì)空間或采用實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)也并非必需的。目前，制藥行業(yè)的應(yīng)用情況各不相同，通常介于這兩種方案之間。
附件2. 示例A. 使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具例如，一個(gè)多功能團(tuán)隊(duì)的專家可以在一起，用Ishikawa（魚骨）圖來(lái)確定對(duì)所需質(zhì)量屬性可能有影響的變量。然后，該團(tuán)隊(duì)可根據(jù)這些變量的可能性、嚴(yán)重性和可檢測(cè)性，采用失效模式效應(yīng)分析法（FMEA）或類似工具（以已有的知識(shí)和初期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù)）對(duì)變量進(jìn)行排序。最后，可采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或者其它實(shí)驗(yàn)性方法評(píng)價(jià)主要變量的影響，以加深對(duì)工藝的理解，并且研發(fā)出適當(dāng)?shù)目刂撇呗浴?/p> Ishikawa簡(jiǎn)圖 B. 相互作用描述下圖描述了三個(gè)工藝參數(shù)對(duì)降解產(chǎn)物Y 水平的影響之間是否存在相互作用。通過(guò)一系列二維圖，顯示了顆粒（藥品中間體）干燥步驟的三個(gè)工藝參數(shù)（初始含水率、溫度和平均粒徑）對(duì)降解產(chǎn)物Y的影響之間的相互作用。圖中直線或曲線的相對(duì)斜率表明是否存在相互作用。在這個(gè)例子中，初始含水率和溫度有相互作用；但初始含水率和平均粒徑之間無(wú)相互作用，溫度和平均粒徑之間也無(wú)相互作用。 C. 設(shè)計(jì)空間的呈現(xiàn)例1：用表面圖（圖1a）和指紋圖（圖1b）來(lái)呈現(xiàn)溶出度的響應(yīng)圖。參數(shù)1和2是制粒操作過(guò)程中影響 圖1a：溶出度作為制粒操作中兩個(gè)參數(shù)的函數(shù)的響應(yīng)表面圖。溶出度需高于80%。 圖1b：1a例中溶出度的指紋圖。 圖1c：制粒參數(shù)的設(shè)計(jì)空間，根據(jù)達(dá)到滿意溶出度（即>80%）的參數(shù)范圍的非線性組合定義。 圖1d：制粒參數(shù)的設(shè)計(jì)空間，根據(jù)達(dá)到滿意溶出度（即>80%）的參數(shù)范圍的線性組合定義。 這里列舉了設(shè)計(jì)空間的兩個(gè)例子。在圖1c中，設(shè)計(jì)空間是根據(jù)能夠達(dá)到溶出度關(guān)鍵質(zhì)量屬性的參數(shù)范圍的非線性組合確定的。在該例中，以滿意的響應(yīng)限度（即80%溶出度）時(shí)的響應(yīng)面方程式表示設(shè)計(jì)空間。一個(gè)參數(shù)的可接受范圍依賴于另一個(gè)參數(shù)的可接受范圍值。例如：
圖1c中的方法允許達(dá)到需求溶出度的最大操作范圍。在圖1d中，設(shè)計(jì)空間根據(jù)參數(shù)的線性組合，被定義為較小的范圍。
雖然圖1d中的方法更為受限，但由于操作簡(jiǎn)單而更受到申報(bào)者青睞。 上述案例討論僅涉及兩個(gè)參數(shù)，因此比較容易用圖解說(shuō)明。當(dāng)涉及多個(gè)參數(shù)時(shí)，也可以參照上述例子，在第三個(gè)參數(shù)、第四個(gè)參數(shù)，或者更多參數(shù)的一定范圍內(nèi)，通過(guò)兩個(gè)參數(shù)的不同水平（即，高、中和低）來(lái)表達(dá)設(shè)計(jì)空間，另外，設(shè)計(jì)空間也可以通過(guò)數(shù)學(xué)公式來(lái)呈現(xiàn)，通過(guò)方程式表達(dá)參數(shù)之間的關(guān)系。 例2：根據(jù)多個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）可操作范圍的共同區(qū)域確定的設(shè)計(jì)空間。從圖2a 和2b 可看出兩個(gè)CQA（即片劑脆碎度和溶出度）與制粒操作兩個(gè)工藝參數(shù)的相關(guān)性。參數(shù)1 和2 是制粒操作過(guò)程中影響片劑溶出度的因素（例如輔料屬性、含水量和粒徑）。圖2c 所示為這兩個(gè)區(qū)域的重疊，表達(dá)了所建議的最大設(shè)計(jì)空間。申報(bào)者可以將整個(gè)區(qū)域定義為設(shè)計(jì)空間，也可以只選擇其中的一部分。 圖2a：脆碎度作為參數(shù)1 和2 函數(shù)的指紋圖。 圖2b：溶出度作為參數(shù)1 和2 函數(shù)的指紋圖。 圖2c：建議的設(shè)計(jì)空間，包含脆碎度和/或溶出度范圍的重疊。 例3：干燥步驟的設(shè)計(jì)空間取決于溫度和/或壓力隨時(shí)間變化的路徑。含水率終點(diǎn)為1～2%。在高于設(shè)計(jì)空間上限時(shí)運(yùn)行會(huì)導(dǎo)致過(guò)多雜質(zhì)形成，而在低于設(shè)計(jì)空間下限時(shí)運(yùn)行會(huì)導(dǎo)致過(guò)多顆粒損耗。 |
|
|
來(lái)自： 昵稱63426987 > 《待分類》
