“怕上火喝王老吉”這是一句中央電視臺(tái)家喻戶(hù)曉的廣告詞，也說(shuō)明中醫(yī)對(duì)防治上火有獨(dú)特的作用。其實(shí)，上火不僅是人民群眾所關(guān)心的話題，而且也是偉人和科學(xué)家關(guān)注的項(xiàng)目。20世紀(jì)50年代末，毛澤東主席與山東著名老中醫(yī)劉惠民交談時(shí)就問(wèn)起“‘上火’怎么解釋?zhuān)俊?，劉惠民用中醫(yī)學(xué)理論作解答，但毛澤東主席沒(méi)有理解，劉惠民就提出，讓“西醫(yī)學(xué)了中醫(yī)，再用中醫(yī)的話講出來(lái)，主席就懂了” 。毛澤東主席聽(tīng)后高興地說(shuō)“關(guān)鍵的問(wèn)題在于西醫(yī)學(xué)習(xí)中醫(yī)”。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院韓濟(jì)生院士在2005年接受《中國(guó)科技史雜志》的專(zhuān)訪時(shí)，也提到研究中醫(yī)降火的機(jī)制、用現(xiàn)代科學(xué)術(shù)語(yǔ)描述中醫(yī)上火的概念很有意義。上火在日常生活中看似簡(jiǎn)單、平常，但有時(shí)卻是一些難治性疾病的先兆癥狀。美國(guó)哈佛大學(xué)營(yíng)養(yǎng)學(xué)教授康景軒是一位華裔科學(xué)家，他認(rèn)為中醫(yī)的上火往往是體內(nèi)有炎癥的表現(xiàn)。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院研究證實(shí)，長(zhǎng)期不消退的慢性炎癥是現(xiàn)代多種疾病的共同誘因，這些疾病包括癌癥、腦卒中、冠心病、糖尿病和老年癡呆癥。2016年我們?cè)诟綄籴t(yī)院做過(guò)小樣本的問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)極少數(shù)的腫瘤患者在發(fā)病前有長(zhǎng)期反復(fù)口腔潰瘍病史。湯釗猷院士也認(rèn)為炎癥有很多促癌因素，防治慢性炎癥也可預(yù)防某些腫瘤的發(fā)生。2018年8月美國(guó) Cancer Medicine 雜志發(fā)表了由中國(guó)大陸和臺(tái)灣地區(qū)學(xué)者共同研究的學(xué)術(shù)論文，題目為“復(fù)發(fā)性阿弗他口炎可能是特定癌癥的一種前兆或危險(xiǎn)因素”?？梢钥闯?，研究上火不僅有助于揭示中醫(yī)學(xué)理論的科學(xué)內(nèi)涵，推動(dòng)中醫(yī)藥的交流與合作；而且為更有效防治上火提供科學(xué)依據(jù)，減少某些難治病的發(fā)生，提高人民群眾的健康水平。

    2013年，我作為首席科學(xué)家牽頭承擔(dān)了國(guó)家科技部“上火機(jī)理與防治研究”的973計(jì)劃項(xiàng)目。項(xiàng)目組首先對(duì)上火的相關(guān)古今文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)整理，并針對(duì)上火的誘因、臨床表現(xiàn)、證候特點(diǎn)等開(kāi)展了大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，同時(shí)又組織相關(guān)專(zhuān)家進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查與咨詢(xún)、論證。在明確上火的內(nèi)涵及診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步圍繞上火的生物學(xué)基礎(chǔ)從能量代謝、氧化應(yīng)激、免疫穩(wěn)態(tài)、腸道菌群等方面開(kāi)展了系統(tǒng)而深入的研究。

相關(guān)研究

1  上火與能量代謝  

    利用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)上火人群開(kāi)展了代謝組學(xué)研究。經(jīng)多變量分析發(fā)現(xiàn)，與正常人群比較，上火人群血清代謝譜出現(xiàn)了顯著的變化，多種氨基酸、碳水化合物、有機(jī)酸、磷脂等代謝發(fā)生紊亂。三羧酸循環(huán)是機(jī)體獲得能量的主要方式，檸檬酸、琥珀酸與蘋(píng)果酸等是三羧酸循環(huán)的中間代謝物，上火人群外周血中ATP含量明顯上升，三羧酸循環(huán)中間代謝物顯著增加，反映了上火后機(jī)體能量代謝處于比較旺盛的狀態(tài)。上火后，促甲狀腺激素水平升高，促進(jìn)脂肪組織分解，使血中多種長(zhǎng)鏈脂肪酸，如月桂酸、亞油酸、油酸、十五酸、十七酸，及甘油出現(xiàn)了不同程度的上調(diào)。此外，上火人群多發(fā)生局部炎癥，如潰瘍、咽炎、牙齦炎等，炎癥部位物質(zhì)分解代謝加快，組織耗氧量增加，同時(shí)局部出現(xiàn)微循環(huán)障礙，影響氧供應(yīng)，引起無(wú)氧呼吸增強(qiáng)，釋放的乳酸未能及時(shí)被清除，發(fā)生堆積，導(dǎo)致血中乳酸出現(xiàn)上調(diào)的趨勢(shì)。代謝組學(xué)研究表明上火后人體血清代謝譜發(fā)生了特異性改變，這些改變與脂質(zhì)、能量、氨基酸異常有關(guān)，總的表現(xiàn)為代謝加速、產(chǎn)能增加的狀態(tài)。

2  上火與氧化應(yīng)激  

    正常情況下，人體的氧化與抗氧化水平處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體遭受各種有害因素刺激時(shí)，體內(nèi)自由基產(chǎn)生過(guò)多，氧化程度超出抗氧化物的清除能力，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)出現(xiàn)失衡，便可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)。項(xiàng)目組在本研究中時(shí)發(fā)現(xiàn)，上火人群的活性氧自由基（O2-）、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）較健康人群顯著升高，而上火人群體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)——超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）含量顯著下降。同時(shí)利用多維質(zhì)譜“鳥(niǎo)槍法”脂質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)還發(fā)現(xiàn)上火人群人體神經(jīng)酰胺、SN-2型溶血磷脂含量上升，各類(lèi)縮醛型磷脂下降。這些都提示上火狀態(tài)下體內(nèi)出現(xiàn)較強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。與此同時(shí)，研究數(shù)據(jù)還顯示，實(shí)熱上火人群體內(nèi)MDA含量升高較陰虛上火人群更明顯，而陰虛上火人群中SOD含量下降更顯著，說(shuō)明，實(shí)熱上火氧化損害更嚴(yán)重，而陰虛上火抗氧化能力減弱更明顯。

3  上火與人體免疫功能  

    選用Ray Biotech生物素標(biāo)記抗體芯片檢測(cè)實(shí)熱上火和陰虛上火患者外周血細(xì)胞因子的差異表達(dá)。發(fā)現(xiàn)陰虛上火組的細(xì)胞因子與實(shí)熱上火組的細(xì)胞因子存在差異表達(dá)，進(jìn)一步通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，實(shí)熱上火組Th17細(xì)胞含量的升高并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)血清中激活素，E選擇素以及IL-17等升高明顯，表現(xiàn)出免疫激活的特點(diǎn)。而陰虛上火組Treg細(xì)胞含量的升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。細(xì)胞因子芯片顯示陰虛上火組中與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子TGF-β升高，表現(xiàn)出激活作用的Activin A含量下降，同時(shí)IL-17R也顯示降低。另外通過(guò)熒光定量PCR和蛋白免疫印跡技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，陰虛上火組的外周血淋巴細(xì)胞的Foxp3、TGF-β、IL-10 mRNA的表達(dá)均相對(duì)明顯升高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些都提示陰虛上火人群具有某些免疫抑制的特點(diǎn)。

    人體的免疫功能，與脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激以及凝血系統(tǒng)都有千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，為此我們通過(guò)iTRAQ技術(shù)研究了上火患者的血清蛋白質(zhì)組學(xué)特征，結(jié)果顯示促炎因子——載脂蛋白C3的表達(dá)上調(diào)，抗炎抗氧化的載脂蛋白A4的表達(dá)下調(diào)，結(jié)合臨床生化檢測(cè)CRP等指標(biāo)的升高，說(shuō)明上火人群炎癥反應(yīng)與脂質(zhì)代謝異常有密切關(guān)聯(lián)。同時(shí)將實(shí)熱上火和陰虛上火人群與對(duì)照組相比，提示參與凝血系統(tǒng)作用相關(guān)酶的活性發(fā)生了改變。進(jìn)一步將陰虛上火人群與健康人群相比較，發(fā)現(xiàn)凝血系統(tǒng)蛋白因子抗凝血酶Ⅲ（Gene name： SERPINC1）、凝血酶原（Gene name： F2）及血小板糖蛋白V（Gene name： GP5）表達(dá)均顯著下調(diào)，提示陰虛上火人群的鼻衄、齒衄與凝血功能的改變有關(guān)。

4  上火與腸道菌群  

    2015—2017年期間，項(xiàng)目組采用橫斷面調(diào)查研究方法，收集了129例上火人群的糞便樣本。同時(shí)根據(jù)年齡、飲食和性別等因素，匹配收集了85名健康志愿者糞便樣本。糞便中提取DNA及采用Illumina MiSeq測(cè)序檢測(cè)腸道菌群的結(jié)構(gòu)。比較上火與健康人群的腸道菌群差異，明確上火人群腸道菌群結(jié)構(gòu)特征。相比于健康人群，上火人群腸道菌群多樣性降低，擬桿菌門(mén)與厚壁菌門(mén)比例改變，腸道致病菌（顫螺菌屬、紅球菌屬和嗜血桿菌屬）豐度上調(diào)，腸道土著菌（多形桿狀菌屬、韋榮球菌屬）豐度下調(diào)。同時(shí)，研究過(guò)程中將上火人群分為實(shí)熱和陰虛上火。陰虛上火人群特異改變的腸道菌群是放線菌屬、斯萊克氏菌屬和鏈球菌屬；實(shí)熱上火不具有特異改變的腸道菌群。上火人群變化的腸道菌群功能研究表明，糖代謝、脂生物合成和免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)功能顯著上調(diào)；甘氨酸、等氨基酸代謝、運(yùn)輸和分解代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白折疊和過(guò)氧物酶體等基礎(chǔ)代謝相關(guān)功能下調(diào)。

5  上火與辛熱藥食  

    在浙江中醫(yī)藥大學(xué)共招募了40名志愿者，每人每天服用含高麗紅參3 g的膠囊5粒，服用時(shí)間最長(zhǎng)不超過(guò)16天。最終，有30人符合實(shí)熱上火診斷標(biāo)準(zhǔn)，平均上火時(shí)間為（13.9±2.72）天，并出現(xiàn)了大便干、口渴、目赤干澀、鼻腔干燥、鼻瘡癤、咽喉腫痛、口腔潰瘍、牙齦腫痛等癥狀。通過(guò)采集這30位志愿者服用紅參前以及服用紅參上火后的血液樣本，應(yīng)用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)檢測(cè)其血漿差異代謝物。提示服用紅參上火后與服用紅參前的代謝譜存在顯著差異，并發(fā)現(xiàn)了17個(gè)差異代謝物。其中，在服用紅參上火后上調(diào)趨勢(shì)的代謝物有尿素、十八酸、磷酸、十六酸、纈氨酸、葡萄糖、絲氨酸等，下調(diào)趨勢(shì)的有膽固醇。說(shuō)明在實(shí)熱上火狀態(tài)下，機(jī)體的內(nèi)環(huán)境發(fā)生了改變，集中表現(xiàn)為三羧酸循環(huán)的加快，表明機(jī)體能量代謝處于旺盛的狀態(tài)。

    此外，還建立了藥食上火的大鼠動(dòng)物模型，開(kāi)展了相關(guān)研究。還在臨床上以單純性皰疹性唇口炎研究了上火與病毒的關(guān)系。這些研究都反映出上火的炎癥反應(yīng)與脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激以及免疫功能失調(diào)等有著密切的關(guān)系。

結(jié)  語(yǔ)

    通過(guò)上述研究，項(xiàng)目組發(fā)現(xiàn)上火是易感人群在疲勞、精神緊張、辛熱飲食等一系列誘因作用下，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生能量代謝加快、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、菌群失調(diào)、免疫穩(wěn)態(tài)破壞為主的內(nèi)環(huán)境紊亂，使人體頭面部口、舌、牙齦、咽喉、眼、鼻等部位皮膚黏膜發(fā)生炎癥反應(yīng)，從而出現(xiàn)紅腫熱痛、潰瘍等表現(xiàn)，并可伴有全身癥狀的一種輕微且易反復(fù)的疾病。該項(xiàng)研究基本闡明了上火的發(fā)生機(jī)制，為中醫(yī)預(yù)防和治療上火提供了科學(xué)依據(jù)。相信隨著預(yù)防與治療上火方案的實(shí)施，對(duì)于改善亞健康狀態(tài)，減少某些難治病的發(fā)生，助力“健康中國(guó)2030”戰(zhàn)略，都有著積極的意義。