1.基本情況

患者，男，64歲，2008年因“尿頻尿急”入外院檢查，確診為前列腺增生，行TURP術，術后病理示：前列腺腺癌，Gleason評分：3+4=7。骨掃描顯示全身骨顯像無異常，診斷為局限性前列腺癌，行雙側睪丸切除術。2011年7月因再次“尿頻尿急”入我院，給與局部放療39次，癥狀控制可。2014年9月PSA逐漸進展至去勢抵抗，開始使用阿比特龍+潑尼松，2016年3月阿比特龍治療18個月后耐藥，隨后恩雜魯胺治療2個月。患者2016年5月于外院開始接受多西他賽化療6療程，疾病控制8個月后再次進展，PSA升高至6.52 ng/ml。2017年3月我院PSMA檢查：前列腺右側外周帶PSMA高表達，考慮局部復發(fā)。入我院行前列腺癌根治術，術后病理：前列腺腺癌，Gleason評分：4+5=9，左右精囊腺（-），切緣（-），淋巴結（-）。術后口服比卡魯胺，從2017年5月PSA值0.009ng/ml，2017年6月PSA值0.17ng/ml，2017年7月PSA值0.33ng/ml，2018年6月PSA逐漸增高至5.57ng/ml。

2.基于63基因Panel的精準醫(yī)療

考慮到標準治療均已失效，為進一步選擇治療方案，患者于2018年6月在蓮和醫(yī)療進行針對前列腺癌的63基因（和暢安63G）的ctDNA及胚系突變檢測，檢測結果顯示：該患者存在胚系致病性突變：BRCA1-c.968_969insGG [p.Gly323fs]。BRCA1是一種編碼多功能泛素E3連接酶的抑癌基因，在DNA同源重組修復過程中發(fā)揮重要作用，我院數據顯示約1.28%前列腺癌患者攜帶BRCA1基因胚系致病變異。根據《BRCA數據解讀中國專家共識》等指南共識判定該突變?yōu)橹虏⌒宰儺?，提示可能對鉑類或PAPR抑制劑（如奧拉帕利等）治療敏感。奧拉帕利于2016年獲得美國FDA突破性療法資格，用于既往接受過一種基于紫杉烷的化療及至少一種新型激素藥物治療失效，攜帶BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者。該患者BRCA1突變可導致編碼蛋白失活，有望從奧拉帕利治療中獲益。患者最終決定入組臨床試驗，2018年6月29日開始進行奧拉帕利靶向治療。

2018年9月，患者PSA值顯著降低為0.55 ng/ml，自述體感較前明顯好轉。進一步跟蹤隨訪顯示：2018年12月患者PSA持續(xù)下降至0.1 ng/ml，患者恢復正常的工作和生活，生活質量明顯提高。

臨床評語

目前的研究表明，DNA修復基因在轉移性或局限性高?；虻椭林形Ｇ傲邢侔┠行曰颊叩目傮w突變率分別為11.8％、6％和2％。而轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中DNA修復基因突變頻率可能更高（超過25％）。早期研究表明，相關基因變異可能提示腫瘤對PARP抑制劑和鉑類化療敏感。本案例中，該患者發(fā)生胚系BRCA1基因移碼致病性突變，經奧拉帕利治療后PSA顯著降低，體感好轉，表明奧拉帕利可針對該突變靶點進行精準打擊。

另一個需要引起我們注意的是，該患者初診為局限性前列腺癌（中危），根據以往研究報道，該類患者腫瘤侵襲性較低，行積極監(jiān)測，十五年生存率約為81%。而對于該患者，在經過積極治療后，仍然頻繁復發(fā)，疾病進展迅速。同時，既往研究也表明，攜帶BRCA基因突變的局限性前列腺癌患者相比無突變患者腫瘤侵襲性更強，更易發(fā)生淋巴及遠處轉移。因此，考慮到目前對于局限性前列腺癌患者的治療策略很大程度上基于危險分層來選擇，BRCA基因突變狀態(tài)在傳統(tǒng)危險分層評價指標（PSA、Gleason評分、TNM分期）之外，可能也需要作為新的指標來評價疾病風險，從而更好地選擇后續(xù)治療方案。這也提示，依據當前的國內外基因檢測專家共識，對于存在腫瘤家族史以及早發(fā)的局限性前列腺癌患者進行基因檢測很有必要，早期基因檢測或許有利于全面評估腫瘤危險程度，從而更好地決定后續(xù)治療方案。

點 評 專 家

朱耀  復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

副主任醫(yī)師，副教授

上海市抗癌協(xié)會青年理事會副理事長，中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系專業(yè)委員會青年委員，上海市醫(yī)學會泌尿外科專科分會青年委員，Prostate Cancer and Prostatic Disease編委。

長期從事泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤的臨床診治工作，主攻前列腺癌根治術和綜合治療。年完成手術量超過500臺，其中前列腺癌根治術超過200臺，熟練開展保留性神經和尿控的前列腺癌根治術，手術錄像入選《中國腫瘤外科雜志》2016年8卷2期。近年來在國際一流學術刊物上以第一作者和通訊作者發(fā)表論文40余篇，其中15篇發(fā)表于美國泌尿外科學會官方雜志Journal of Urology和英國泌尿外科學會的官方雜志BJU International，研究成果被納入歐美泌尿外科診治指南和經典教科書。作為課題負責人承擔國家自然科學基金兩項，作為主編助理參編學術專著1本，作為第一申請人獲批實用新型專利1項。受邀在美國MD Anderson癌癥中心和日本金澤大學做專題學術報告，多次在歐美泌尿外科年會做會場發(fā)言交流。2012年作為項目第二完成人獲得上海市科技進步獎一等獎、上海市醫(yī)學科技獎一等獎和教育部高等學?？萍歼M步獎二等獎。2010年以來連續(xù)三次獲得復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院“十佳員工”稱號，并入選第七屆復旦大學十大醫(yī)務青年，入選第三批復旦大學卓學人才計劃，獲得第一三共制藥獎教金、唐仲英獎學金資助。

以上內容均來自蓮和醫(yī)療