目前臨床上使用奧希替尼的方式主要有兩種：

1. 在疾病初診時，檢測發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變（19del/L858R），第一個治療藥物就用奧希替尼，稱為奧希替尼的一線治療。

2. 確診EGFR敏感突變的晚期肺癌后，首次使用了一代/二代EGFR靶向藥，耐藥后測得T790M陽性，再改用奧希替尼，稱為奧希替尼的二線治療。

那兩種不同使用線數(shù)下奧希替尼的耐藥機制是一樣的嗎？我們來看一下研究數(shù)據(jù)。

在FLAURA一線使用奧希替尼耐藥的91例患者中，基因檢測分析顯示最常見的耐藥機制包括MET擴增（15%）及EGFR-C797X突變（7%）。其余還有PIK3CA（7%）、HER2擴增/突變（3%）、SPTBN1-ALK（1%）、BRAF V600E（3%）、KRAS（3%）及細胞周期基因改變等等。未發(fā)現(xiàn)T790M突變，未出現(xiàn)向小細胞肺癌（SCLC）或肺鱗癌（SqCC）的轉(zhuǎn)化。整體繼發(fā)突變類型較為簡單，臨床易處理。

二線使用奧希替尼的AURA3研究中，73例耐藥患者的基因檢測分析顯示，最常見的耐藥機制包括EGFR獲得性突變（21%）及MET擴增（19%），其中EGFR獲得性突變又以C797X為主（15%）。其他還有細胞周期基因改變（12%）、HER2擴增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。在此研究中，所有C797X突變與T790M均為順式（cis）結(jié)構(gòu)共存。此外，49%患者出現(xiàn)T790M缺失。二線耐藥的整體突變復(fù)雜很多，這種共發(fā)順式突變也比較難處理。

以上數(shù)據(jù)展示的奧希替尼一線二線使用后的耐藥機機制雖有相同處，但也充滿異質(zhì)性。同樣以2018年ESMO（歐洲腫瘤大會）上的一張對比圖片，可以看出：

1、一線和二線都有相似的主要耐藥機制，即MET擴增和C797S。MET擴增的比例大致相同，15%-20%。處理上我們可以采用目前的MET抑制劑控制，具體可見第二部分。而C797S卻大有不同，一線奧希替尼耐藥后未發(fā)現(xiàn)T790M突變，即出現(xiàn)的C797S是單發(fā)的，這一位點的突變對一代吉非替尼或厄洛替尼都比較敏感，臨床處理相對容易。但二線使用奧希替尼產(chǎn)生的C797S突變絕大多數(shù)都是與T790M共發(fā)的，且AURA3研究中顯示均為順式突變。這類共發(fā)突變，特別是順式突變，目前在臨床的處理模式仍在摸索中。

2、一線奧希替尼耐藥后不會出現(xiàn)T790M的繼發(fā)突變，因為奧希替尼盡早使用是能夠抑制T790M突變產(chǎn)生的，也會避開T790M與其他突變的共存。當(dāng)然一線奧希替尼長期使用下也可能會誘導(dǎo)出其他的繼發(fā)EGFR突變，如C797S的原位突變。這時我們的處理思路可采用三代序貫一代。

3、二線奧希替尼耐藥的繼發(fā)基因改變，無論是EGFR原位的或其他基因的旁路激活，類型都更復(fù)雜一些，甚至多種同時存在，從機理上講，這是經(jīng)過一代、三代EGFR-TKI長期篩選誘導(dǎo)下的結(jié)果。

4、二線奧希替尼耐藥后可能會出現(xiàn)向小細胞肺癌和肺鱗癌轉(zhuǎn)化的可能，發(fā)生率在4%左右。而這種病理類型的轉(zhuǎn)化在一線奧希替尼耐藥后是未曾發(fā)現(xiàn)的，臨床處理難度及結(jié)局也自然不同。

繼發(fā)的C797S單發(fā)突變是一線奧希替尼耐藥后的常見耐藥機制，臨床處理思路也許不再是一代序貫三代，而是三代序貫一代。對于C797S單發(fā)突變，一代TKI靶向藥是可以完美抑制的。如果再繼續(xù)延伸，患者在長期使用一代TKI靶向藥后，有可能會誘導(dǎo)產(chǎn)生T790M的繼發(fā)突變，此時患者可以再次用回奧希替尼，最終將從“三代序貫一代序貫三代”的超長治療模式中最大獲益，生存期將最大程度疊加。

當(dāng)T790M突變和C797S突變位于同一條染色體上，我們稱之為順式構(gòu)型（cis）；位于相對面的染色體上，稱之為反式構(gòu)型（trans）。兩種方式的治療策略完全不同。至于順式反式怎么知道，這個基因檢測報告上會明確告知。

1、C797S反式結(jié)構(gòu)，一代聯(lián)合三代治療

患者，男，41，查有肺癌縱膈及骨轉(zhuǎn)移，EGFR 19缺失，先后用特羅凱、化療、O藥（nivolumab）進展。檢測發(fā)現(xiàn)19del、T790M及C797S反式突變（trans），患者使用易瑞沙聯(lián)合泰瑞沙治療。不到3天癥狀緩解出院，2周后胸片顯示淋巴管炎改善。

2、C797S順式結(jié)構(gòu)，布加替尼起關(guān)鍵作用

患者，女，66歲，晚期肺腺癌，口服吉非替尼20個月后，病灶進展，改用奧希替尼，肺部病灶明顯縮小。1年后肺部病灶再次增大，基因檢測示：21-L858R、20-T790M及C797S順式突變?；颊呤褂脢W希替尼聯(lián)合貝伐單抗，肺部病灶縮小，癥狀緩解，3m后又進展?；颊呒佑貌技犹婺幔_到PR?；颊咧两襁€在維持三藥聯(lián)用的方案治療。

MET擴增常常與EGFR突變共存，因此處理上采用EGFR抑制劑+MET抑制劑，目前已有很多得到報道的臨床研究支持。

1、奧希替尼聯(lián)合沃利替尼，有效率達33%。

1b期TATTON研究分析，對于既往T790M陽性使用過奧希替尼治療，耐藥后采用奧希替尼+沃利替尼（salvolitinib）治療，其客觀有效率（ORR）可以達到33%。聯(lián)用方案在后線治療的療效仍然可觀。

2、吉非替尼聯(lián)合INC280，控制率高達73%

吳一龍教授的團隊采用吉非替尼聯(lián)合INC280治療吉非替尼耐藥后MET+的患者，整體有效率（ORR）達29%，疾病控制率高達73%，中位緩解時間為5.6個月。

療效的高低與MET擴增的程度或MET蛋白的表達高低成正比。MET基因擴增GCN≥6組的有效率最高，達到了47%，中位PFS為5.49個月。免疫組化MET蛋白表達3+組的ORR為32%，中位PFS達到了5.45個月。

此研究中吉非替尼雖為一代TKI，但結(jié)果同樣提示EGFR-TKI耐藥后MET陽性的患者，聯(lián)用MET靶向藥可以取得不錯的收益。

除了上述常見的繼發(fā)突變引發(fā)的耐藥外，對于其他不明耐藥原因或不好處理的患者，基本都要歸于化療路徑，按照具體的病歷類型選擇合適的化療方案。免疫治療目前不是十分支持用于EGFR突變靶向耐藥的患者群，除非患者有較高的證據(jù)支持（如PDL1高表達、高TMB負荷等）。