今年的諾獎(jiǎng)將腫瘤的免疫治療推向一個(gè)新的高度，PD-1、CAR-T等與適應(yīng)性免疫應(yīng)答相關(guān)的治療方案層出不窮，但免疫治療是否由其一枝獨(dú)秀，而固有免疫永無出頭之日呢？非也，今天我們就來了解一下固有免疫中的后起之秀cGAS-STING通路。

1、什么是cGAS-STING通路

   我們之前公眾號(hào)《免疫大牛系列之陳志堅(jiān)教授------- the finder of cGAS》一文中部分介紹了這個(gè)通路。這里，我們再次詳細(xì)地進(jìn)行介紹。cGAS酶感知到本不應(yīng)出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)的DNA時(shí)，會(huì)催化生成一種被稱為環(huán)鳥腺苷酸（cGAMP）的小分子，二聚化的STING與cGAMP結(jié)合，構(gòu)象發(fā)生變化，募集TBK1蛋白，磷酸化并激活干擾素調(diào)節(jié)因子 (IRF3) ，入核后的IRF3誘導(dǎo) I 型干擾素，進(jìn)而激活固有免疫。

cGAS-STING通路

2、cGAS-STING通路與腫瘤免疫之間的聯(lián)系

惡性腫瘤通常伴隨細(xì)胞質(zhì)中形成染色質(zhì)片段和微核，因此，癌細(xì)胞中DNA泄漏的量相較于正常細(xì)胞大大增加，同時(shí)，來自于癌細(xì)胞的DNA被樹突狀細(xì)胞攝取的概率也增加了。因此，在癌細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞中cGAS-STING通路被激活幾率增加，進(jìn)而產(chǎn)生了抗腫瘤的免疫作用。

2.1、cGAS-STING通路在腫瘤細(xì)胞中：cGAS-STING通路在腫瘤細(xì)胞中既可產(chǎn)生免疫效應(yīng)又可使癌細(xì)胞凋亡。在正常真核細(xì)胞中，DNA和細(xì)胞質(zhì)是分離的。然而在腫瘤細(xì)胞中，由于癌細(xì)胞染色體大量復(fù)制的原因，DNA泄漏在細(xì)胞質(zhì)中，大大加大了其與DNA感受器（如cGAS）結(jié)合的概率，進(jìn)而激活cGAS-STING通路，產(chǎn)生抗腫瘤免疫效應(yīng)。除此之外，cGAS-STING通路在腫瘤細(xì)胞中還降低了抗凋亡蛋白BCL2的表達(dá)，并上調(diào)了促凋亡蛋白BAX的表達(dá)，進(jìn)而BAX介導(dǎo)線粒體外膜的透化作用并激活caspase-9-來源的 caspase-3，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的凋亡。

2.2、cGAS-STING通路在DC細(xì)胞中：在腫瘤微環(huán)境中，DC細(xì)胞中的cGAS-STING通路起著十分重要的作用，它能促進(jìn)交叉呈遞并啟動(dòng)腫瘤特異性CD8陽性T細(xì)胞。DC細(xì)胞中產(chǎn)生的I型干擾素能①加強(qiáng)DC細(xì)胞的交叉呈遞；②通過增加DC細(xì)胞上CCR7的表達(dá)提高其淋巴結(jié)歸巢能力；③通過提高多種Th1細(xì)胞因子促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞的歸巢效應(yīng)T細(xì)胞的運(yùn)輸。這里，我們不禁想問cGAS-STING通路既然能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，那在DC細(xì)胞中是否也有相應(yīng)的作用呢？答案是尚未發(fā)現(xiàn)。

cGAS-STING通路在腫瘤、DC細(xì)胞中的作用

2.3、cGAS-STING通路在免疫調(diào)控中：總體來說，cGAS-STING通路在抗腫瘤免疫反應(yīng)中是起著積極的作用，但是在一些研究中發(fā)現(xiàn)該通路卻起著相反的作用。如在Lewis肺癌中，應(yīng)用STING激動(dòng)劑將會(huì)導(dǎo)致IDO的產(chǎn)生，誘導(dǎo)腫瘤的免疫耐受。因此，在使用 cGAS-STING通路相關(guān)藥物時(shí)，我們應(yīng)該注意藥物、劑量的選擇、癌癥的種類與階段。

3、cGAS-STING通路藥物的研究前景

通過下表不難發(fā)現(xiàn)，cGAS-STING通路藥物的研究現(xiàn)在還只停留在小鼠身上，還未進(jìn)入臨床應(yīng)用。同時(shí)結(jié)合上文2.3中的內(nèi)容，這讓我們感到cGAS-STING通路藥物有太多的不確定性，很多機(jī)制還未闡明。我們是否可以將更多的精力、財(cái)力投入到其他藥物（如PD-1）的研發(fā)與研究中呢？

cGAS-STING激動(dòng)劑

答案是否定的。這里我們拿當(dāng)紅辣子雞PD-1做一個(gè)例子把。PD-1/PD-L1治療方案的前提條件是什么，相信讀過我們之前的推送文《社會(huì)事件和藥物發(fā)展歷程-PD1/PDL1》的小伙伴們都知道，是腫瘤組織中免疫細(xì)胞的浸潤。而我們的cGAS-STING通路的激活其中一個(gè)作用不就是就是通過DC細(xì)胞招募腫瘤特異性免疫細(xì)胞嗎？PD-1與cGAS-STING通路藥物不就是殺死癌細(xì)胞的黃金拍檔嗎？另一方面，之前單用cGAS-STING通路激動(dòng)劑沒有引起較好的療效是什么原因呢？有研究指出cGAS-STING通路激動(dòng)劑的使用會(huì)引起PD-L1表達(dá)的上調(diào)。這又一次佐證了黃金搭檔們相輔相成的效果。

4、總結(jié)：越來越多的證據(jù)表明cGAS-STING激動(dòng)劑與免疫療法一起使用可有效根除腫瘤，誘導(dǎo)持久抗腫瘤免疫反應(yīng)。我們相信，cGAS-STING通路藥物機(jī)制的基礎(chǔ)研究將會(huì)為藥物的研發(fā)帶來指導(dǎo)性的作用，并為臨床用藥帶來新的思路。

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格源致善是一家以個(gè)性化腫瘤疫苗的研究和應(yīng)用為核心的生物醫(yī)學(xué)科研公司，始終聚焦于個(gè)性化腫瘤疫苗的臨床治療研究、新抗原預(yù)測和標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估體系的建立。