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關(guān)鍵詞/腫瘤 AACR 會議筆記 文/基因慧 北京時間2019年4月1日，美國癌癥研究學(xué)會2019年會（簡稱 “AACR 2019”）在亞特蘭大開幕，主題為“通過精準(zhǔn)的癌癥科學(xué)共識實現(xiàn)病人公平護理”。超過21000人參會，開幕式報告重點闡述了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、免疫治療和可穿戴設(shè)備三大領(lǐng)域的進展?；蚧鄯窒黹_幕式報告及會議公布的最新癌癥療法要點如下。 注：歡迎AACR參會者分享會議見聞（info@genonet.cn），基因慧免費發(fā)布 要點預(yù)覽
1物理學(xué)家和醫(yī)生的聯(lián)合研發(fā)可穿戴設(shè)備 左圖，Peter Kuhn博士；右圖，John D. Carpten博士。來自AACR官網(wǎng) Peter Kuhn博士，身兼生物科學(xué)，生物醫(yī)學(xué)工程，航空航天和機械工程四個領(lǐng)域的教授; John D. Carpten博士，南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心的臨床血液腫瘤副教授。二人提到，醫(yī)生和患者對預(yù)后狀態(tài)的往往存在分歧，從而進一步影響癌癥治療方案和效果。他們開發(fā)了一個名為ATOM-HP[3]的項目，從可穿戴設(shè)備中捕獲癌癥患者的健康和體能狀態(tài)，以量化他們的ECOG評分表現(xiàn)，作為生物標(biāo)志物來判斷患者的預(yù)后反應(yīng)。 圖，ATOM-HP套件，來自USC官網(wǎng) 除了可穿戴設(shè)備，Peter Kuh和John D. Carpten還談到正開發(fā)一種臨床試驗，客觀地量化了患者體能狀態(tài)并來預(yù)測健康狀況。特別地，這里包括因為體能不佳沒法納入常規(guī)臨床試驗的患者。 2DNA修復(fù)缺陷技術(shù)治療癌癥 加州大學(xué)舊金山分校Helen Diller家庭綜合癌癥中心Alan Ashworth博士談到了DNA修復(fù)缺陷在癌癥中的治療意義。 圖，AlanAshworth博士，來自AACR官網(wǎng) Ashworth談到，DNA修復(fù)過程中的缺陷通常會導(dǎo)致基因突變，進而加速癌癥發(fā)生。細胞通過多種DNA損傷反應(yīng)通路來修復(fù)DNA損傷。例如其中一條通路涉及ADP核糖聚合酶1和2（PARP1和PARP2）， PARP抑制劑通過合成致死(synthetic lethality)的原理對抗癌細胞。對于BRCA基因缺陷則通過PARP介導(dǎo)的堿基切除機制來修復(fù)。FDA批準(zhǔn)了三種PARP抑制劑，olaparib，rucaparib和niraparib來治療遺傳性BRCA突變的卵巢癌患者。 olaparib和talazoparib被批準(zhǔn)用于治療某些患有轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌的遺傳性BRCA1 / 2突變患者。 作為最新發(fā)現(xiàn)，Ashworth談到，在一項III期安慰劑對照臨床試驗中，olaparib作為BRCA胚系突變轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線維持單藥治療方案，在無進展生存期方面取得了統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善。Ashworth還提到了超過10％的已知癌癥患者包括BRCA突變（BRCAness）。他將BRCAness看作為一種表型效應(yīng)，通過這種方式其他分子缺陷賦予BRCA1或BRCA2胚系突變相似的表型。 3定義和利用可靶向診療的癌癥基因組 Solit還談到MSK-IMPACT計劃的一些局限性：其一僅得到約25％的 患者腫瘤圖譜；其二，僅檢測panel中已知的基因改變。為了克服這些挑戰(zhàn)，2018年該計劃的主要重點是開發(fā)和驗證cfDNA方法——分析來自129個基因的外顯子的突變檢測——特別是對于沒法獲取腫瘤組織的患者，來評估微小殘留的腫瘤和早期干預(yù)的機會。Solit指出，臨床醫(yī)生需要學(xué)會識別可能能靶向改變但由于檢測技術(shù)局限而遺漏的腫瘤患者，例如DNA質(zhì)量差、間質(zhì)性浸潤或者某些突變的覆蓋度不夠等。 4癌癥基因突變的“長尾效應(yīng)”和精準(zhǔn)腫瘤的局限 禮來公司的醫(yī)學(xué)博士Levi A. Garraway談到當(dāng)前癌癥治療的進步取決兩個重要因素：一是腫瘤生物學(xué)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)；二是基因組（測序）技術(shù)同時對數(shù)百個基因進行臨床分析的技術(shù)進步。 Garraway指出精準(zhǔn)腫瘤研究的兩大局限： 1）大規(guī)模的癌癥基因組研究表明，許多可靶向診療的（actionable）癌癥基因突變表現(xiàn)出“長尾”分布，這意味著它們在癌癥中甚至在特定的癌癥類型中是罕見的。雖然這使得它們難以檢測，但從治療的角度來看，識別這種改變是非常有益的，例如RET抑制劑。 2）許多癌癥的非致癌基因依賴（其中關(guān)鍵的癌癥蛋白質(zhì)本身沒有發(fā)生突變），以及對腫瘤學(xué)的有限了解情況下大力推進腫瘤免疫治療是目前的兩大挑戰(zhàn)。未來需要急需關(guān)注腫瘤異質(zhì)性、治療抵抗（therapeutic resistance）和基于精確腫瘤學(xué)原理概念開發(fā)合理聯(lián)合治療方法。 5新一代CAR-T細胞療法 斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士Crystal L. Mackall，談到了對CAR-T細胞治療的抵抗機制及其克服方法。 到目前為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩種CAR-T細胞療法。 Tisagenlecleucel（Kymriah）被批準(zhǔn)用于治療某些患有急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的兒科和年輕成年人患者。axicabtagene ciloleucel（Yescarta）被批準(zhǔn)用于治療患有某些類型NHL的成年人。 CAR-T細胞療法治療某些血癌已經(jīng)取得了很高的成功率，但一些患者已經(jīng)開始對這種治療產(chǎn)生抗性。Mackall注意到針對血細胞上存在的CD19的CAR-T細胞療法的抗性機制，包括腫瘤逃避、T細胞失效（T-cell failure）和T細胞衰竭（T-cell exhaustion）。 腫瘤抗原通過多種機制逃逸CAR-T細胞治療：1）通過表達靶向抗原的替代形式，從而讓CAR-T細胞難以識別；2）改變成表型不同的疾?。?）通過降低表面靶抗原的表達來低于CAR-T細胞活化所需閾值的水平。 Mackall談到，抗原陰性和抗原低引起的腫瘤復(fù)發(fā)是一個主要問題，特別是在治療嚴重依賴靶抗原異質(zhì)性的疾病時。 Mackall補充說，在CAR-T細胞衰竭模型中的全基因組分析顯示bZIP / IRF轉(zhuǎn)錄因子motif在耗竭的人T細胞中失調(diào)最多。她推測，工程化CAR-T細胞恢復(fù)bZIP / IRF的平衡將提高CAR-T細胞的功效。 Mackall提到，與CD19一樣，CD22也在大多數(shù)B細胞白血病細胞上表達，但通常在CD19喪失后保留。先前的研究表明，CD22-CAR-T細胞的安全性與CD19-CAR-T細胞相似，且在免疫治療初期患者和CD19復(fù)發(fā)后患者中均產(chǎn)生類似的強效抗癌作用。在斯坦福大學(xué)進行兒童和成人患者患者兩項CD19 / 22雙特異性CAR-T細胞治療測試結(jié)果顯示，二價CD19 / CD22 CAR-T細胞療法是安全的并且具有顯著的臨床活性。Mackall還討論了開發(fā)三特異性和四特異性CAR-T細胞療法，并指出這種高級療法對于擴展CAR-T細胞在實體腫瘤中的應(yīng)用至關(guān)重要。 來自賓夕法尼亞大學(xué)的E. John Wherry博士談到衰竭T細胞（Exhausted T cells）——簡稱Tex細胞——在癌癥中發(fā)揮的核心作用。Tex細胞由于效應(yīng)功能的進行性喪失，多種抑制性受體的表達增加和代謝改變形成，與效應(yīng)子和記憶T細胞有著不同的表觀遺傳信息。 Wherry首先強調(diào)了關(guān)于抗PD-1免疫治療的重要問題：主要的應(yīng)答細胞類型是什么？對檢查點抑制的響應(yīng)動力學(xué)是什么？免疫反應(yīng)的持久性如何？治療失敗的機制是什么？這其中，理解檢查點抑制顯得非常重要。研究表明，Tex細胞是PD-1或CTLA-4阻斷的主要反應(yīng)者之一，而Tex細胞對抗PD-1的反應(yīng)影響到臨床結(jié)果。 通過PD-1和Lag-3的組合阻斷以及通過將PD-1阻斷與CAR-T細胞組合，可以實現(xiàn)Tex細胞的逆轉(zhuǎn)。對檢查點阻斷的反應(yīng)分為不同的類別，包括T細胞已經(jīng)產(chǎn)生效應(yīng)的快速消除腫瘤；次之，T細胞耗盡；再次之，沒有反應(yīng)，預(yù)先存在的T細胞反應(yīng)降低；最次之，腫瘤逃逸。他總結(jié)說，了解這些不同的類別有助于制定適當(dāng)?shù)闹委煵呗浴?/span> 6難治腫瘤的治療突破的12大方案 |
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