文丨李仁濤

來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

本周提要

• 高齡對(duì)肝細(xì)胞癌（HCC）切除術(shù)預(yù)后有哪些影響？

• 膽道惡性腫瘤輔助治療，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）最新指南有哪些更新要點(diǎn)？

• 胰腺癌術(shù)后輔助治療，單藥還是聯(lián)合？聽(tīng)聽(tīng)不同專(zhuān)家的觀點(diǎn)！

• 我國(guó)腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)（LPD）的應(yīng)用情況如何？

01

日本研究：年齡不是肝癌切除術(shù)禁忌證

年齡對(duì)HCC肝切除術(shù)后生存率的影響尚未得到充分研究。近期日本的一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查研究結(jié)果顯示，老年患者的OS率明顯低于年輕和中年患者。但在HCC及肝臟相關(guān)原因?qū)е碌乃劳鲋?，年齡并不是其重要影響因素！作者認(rèn)為，年齡不應(yīng)是HCC肝切除的禁忌證。

圖1：研究發(fā)表在Annals of Surgery

隨著不斷增加的預(yù)期壽命，對(duì)高齡人群惡性腫瘤進(jìn)行干預(yù)管理逐漸變成了一項(xiàng)全球性問(wèn)題。高齡HCC患者的治療方式仍存在爭(zhēng)議，年齡對(duì)肝切除術(shù)后患者預(yù)后影響尚未證實(shí)，因此近期日本的一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查納入12587例HCC根治性肝切除術(shù)后患者，按年齡分組[40-59歲（n=2991）、60-74歲（n=7576）、75歲以上（n=2020）]，比較不同組別患者的臨床病理特征、RFS、OS以及死因特異性生存率。

術(shù)前肝功能檢查顯示75歲以上組凝血酶原活性及血小板計(jì)數(shù)均高于另兩組。75歲以上組中乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原陽(yáng)性者少于另兩組。75歲以上組中肝硬化比例小于年輕兩組，腫瘤直徑大于年輕兩組。不同年齡組患者臨床病理特征如圖2。

圖2：不同年齡組患者臨床病理特征

5年RFS率在40-59歲組、60-74歲組、大于75歲組分別為45.7%、38.2%、35.5%，年輕組與高齡組之間無(wú)顯著差異如下圖3A。5年OS率在三組之間分別為68.8%、63.2%、59.5%，年輕組顯著高于高齡組，如圖3B。

圖3：RFS、OS在不同年齡組之間的比較

亞組分析顯示，在腫瘤≥3cm以及出現(xiàn)門(mén)脈/肝靜脈侵犯的人群中，75歲以上組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著低于40-59歲組，如圖4。

圖4：不同年齡在亞組中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比

作者定義HCC相關(guān)死亡包括HCC本身死亡和（或）HCC在腹腔內(nèi)破裂。肝臟相關(guān)死亡包括肝功能衰竭、消化道出血、食管和（或）胃靜脈曲張破裂和手術(shù)死亡。其他死因?yàn)樯鲜銮闆r以外的任何情況。

如圖5所示，上方曲線(xiàn)代表HCC或肝臟相關(guān)死亡原因的累積OS率，下方曲線(xiàn)代表其他死因的累積死亡率。不同年齡組的存活率在其他死亡原因中具有顯著差異，而在HCC及肝臟相關(guān)死亡原因中未見(jiàn)明顯差異！

圖5：死亡原因特異性的累積生存率

死因特異性亞分布風(fēng)險(xiǎn)比如圖6，我們可以看出60歲的時(shí)候，三種死因的死亡風(fēng)險(xiǎn)比一致，但隨著年齡增加，其他原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而HCC、肝臟原因相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著變化！

圖6：死因特異性亞分布風(fēng)險(xiǎn)比（95%可信區(qū)間）

通過(guò)上述數(shù)據(jù)結(jié)果不難看出，肝切除術(shù)后老年患者RFS率與年輕者接近，雖然OS率顯著小于兩年輕組，但值得注意的是，在HCC及肝臟相關(guān)原因?qū)е碌乃劳鲋?，年齡并不是其重要影響因素！因此該研究作者得出結(jié)論認(rèn)為年齡不應(yīng)是HCC肝切除的禁忌證，但存在術(shù)前合并癥的老年患者的手術(shù)選擇應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)！

02

膽道惡性腫瘤輔助治療，

ASCO最新指南推薦及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

ASCO近期發(fā)布了可切除膽道癌輔助治療的臨床指南。ASCO召集專(zhuān)家小組，回顧了關(guān)于可切除膽管癌輔助治療的文獻(xiàn)，納入的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)包括3項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，1項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)以及16項(xiàng)回顧性研究。

圖7：指南發(fā)表在JCO雜志

■ 建議1：可切除膽道癌（肝內(nèi)膽管癌、圍肝門(mén)及遠(yuǎn)端膽管癌、膽囊癌）患者應(yīng)予以時(shí)長(zhǎng)6個(gè)月的卡培他濱化學(xué)治療。

注：根據(jù)BILCAP試驗(yàn)，卡培他濱給藥劑量為1250mg/m²，每日兩次，治療第1天至第14天，每3周為一周期，共24周（8周期）。具體劑量的實(shí)施可根據(jù)臨床實(shí)際決定。

建議1的臨床證據(jù)來(lái)源中，III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)及生存情況如圖8所示。

圖8：III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)及生存情況

2017年的BILCAP研究共納入447名患者，對(duì)比卡培他濱單藥與臨床觀察對(duì)無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）及總生存（OS）的影響，其中肝內(nèi)膽管癌（19%）、肝門(mén)部膽管癌（29%）、侵犯肌層的膽囊癌（18%）以及遠(yuǎn)端膽管癌 （35%）。治療組和對(duì)照組中淋巴結(jié)陽(yáng)性比為分別為45%和48%。R1切除率在治療組和對(duì)照組中均為38%。調(diào)整淋巴結(jié)、腫瘤分級(jí)及性別的影響后，輔助卡培他濱可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.71; 95% CI 0.55-0.92; P<0.01）。

2017年的PRODIGE 12試驗(yàn)比較GEMOX（吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑）與臨床觀察對(duì)RFS及生活質(zhì)量的影響。該研究納入194名患者，其中例肝內(nèi)膽管癌（46%）、圍肝門(mén)膽管癌（8%）、遠(yuǎn)端膽管癌（27%）以及膽囊癌（20%）。治療組與觀察組淋巴結(jié)陽(yáng)性比分別為63%及64%，R0切除率分別為86%及88%。GEMOX與臨床觀察相比在RFS （HR 0.88; 95% CI 0.62-1.25; P=0.48）及健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分12月（70.8 v 83.3, P=0.18）、24月（75.0 v 83.3，P=0.50）均無(wú)明顯差異。

2018年日本一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)比吉西他濱單藥與臨床觀察對(duì)預(yù)后影響。該研究共納入225名患者，其中45%為肝門(mén)膽管癌，55%為遠(yuǎn)端膽管癌。治療組與觀察組淋巴結(jié)陽(yáng)性比分別為64%及67%，R0切除率分別為91%及87%。兩組比較后發(fā)現(xiàn)RFS（HR 0.93; 95% CI 0.66-1.32;P=0.693）及OS（HR：1.01; 95% CI：0.70-1.45; P =0.964）均無(wú)顯著差異。

■ 建議2：肝外膽管癌或膽囊癌患者，若為R1切除，可接受放化療。

注：考慮放射治療對(duì)患者的潛在危害和益處后，可與患者共享決策。專(zhuān)家小組建議，在SWOG0809前瞻性單臂放化療試驗(yàn)中，45Gy照射局部淋巴，54至59.4Gy照射腫瘤床。目前尚無(wú)證據(jù)支持最佳放療劑量。

基于目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，ASCO給出了如上述兩條建議，未來(lái)關(guān)于膽道癌術(shù)后輔助治療的臨床試驗(yàn)還有待我們進(jìn)一步完善，我國(guó)作為膽道癌相對(duì)高發(fā)的國(guó)家具有較大研究?jī)?yōu)勢(shì)。

03

胰腺癌輔助治療，單藥還是聯(lián)合化療？

聽(tīng)聽(tīng)不同專(zhuān)家觀點(diǎn)！

關(guān)于胰腺癌輔助治療的問(wèn)題，在最新發(fā)表在Lancet Oncology的一篇文章上，來(lái)自比利時(shí)布魯塞爾以及法國(guó)南錫的兩位腫瘤界學(xué)者作為兩種不同觀點(diǎn)的代表，為我們奉上了精彩的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及治療思路。

圖9：研究發(fā)表在Lancet Oncology

■ 正方觀點(diǎn)：支持聯(lián)合輔助化療

支持聯(lián)合化療一方認(rèn)為，單藥化療效果令人失望，71%-78%的患者在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)。

CONKO-001試驗(yàn)發(fā)表后，6個(gè)周期的單藥吉西他濱一直是胰腺癌根治性切除術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療。在該研究中，采用吉西他濱單藥化療的患者較觀察組5年OS率增加1倍（20.7% vs 10.4%）。此外，ESPAC-3試驗(yàn)對(duì)比氟尿嘧啶+葉酸與吉西他濱單藥，5年OS率分別為15.9%和17.5% 。日本的JASPAC 01試驗(yàn)中，亞洲人群使用S-1與吉西他濱的5年OS率分別為44.1% 和24.4%，但是否適用于非亞洲人群還未知。

真正改變臨床實(shí)踐的是ESPAC-4試驗(yàn)。該研究共納入722名患者，對(duì)比吉西他濱+卡培他濱與單藥吉西他濱。中位隨訪(fǎng)43.2個(gè)月發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥顯著改善OS（28個(gè)月 vs 25.5個(gè)月），且兩組生活質(zhì)量無(wú)顯著差異?；谠撗芯拷Y(jié)果，2017年開(kāi)始ASCO和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南建議該雙藥聯(lián)合輔助化療方案。

此外，PRODIGE 24 試驗(yàn)對(duì)比改良FOLFIRINOX與單藥吉西他濱輔助化療，入組493名患者，中位隨訪(fǎng)33.6個(gè)月。結(jié)果顯示，聯(lián)合組和單藥組中位RFS分別為21.6個(gè)月和12.8個(gè)月，中位OS分別為54.4個(gè)月和35個(gè)月。這也是迄今為止胰腺癌輔助化療最佳證據(jù)！

因此對(duì)于合適的患者，聯(lián)合化療尤其是mFOLFIRINOX方案，應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)治療！

■ 反方觀點(diǎn)：支持單藥輔助化療

單藥氟尿嘧啶或吉西他濱的輔助化療將胰腺癌根治術(shù)后中位OS由15-20個(gè)月提高到23個(gè)月。JASPAC 01試驗(yàn)S-1單藥組中位生存期46.5個(gè)月，顯著高于吉西他濱組25.5個(gè)月。

近期PRODIGE 24 試驗(yàn)對(duì)比mFOLFIRINOX與吉西他濱單藥，顯示出了多藥聯(lián)合巨大的生存獲益。但我們要看到的是，PRODIGE 24試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)是嚴(yán)格限制的：80歲以下、無(wú)心臟病史、無(wú)嚴(yán)重合并癥、無(wú)炎性腸病、無(wú)術(shù)后胃腸功能紊亂、術(shù)后恢復(fù)良好。而對(duì)于那些不滿(mǎn)足上述條件的患者是否能應(yīng)用聯(lián)合用藥呢？

同時(shí)我們看到，mFOLFIRINOX組出現(xiàn)3-4級(jí)腹瀉的患者比例非常高，乏力、嘔吐、黏膜炎也是導(dǎo)致化療減量、停止的原因。

因此，臨床醫(yī)生需只有嚴(yán)格篩選后才能應(yīng)用多藥聯(lián)合輔助化療，而對(duì)于那些不適合接受聯(lián)合用藥的患者，S-1無(wú)論從安全性或是有效性的角度來(lái)說(shuō)，都是一個(gè)非常好的選擇。

此外，吉西他濱單藥治療顯示出良好的適應(yīng)性和耐受性，與單獨(dú)手術(shù)相比，有10年的生存獲益。長(zhǎng)期的生存獲益可能原因是復(fù)發(fā)后可以繼續(xù)選擇其他化療藥物。

無(wú)論是單藥還是多藥聯(lián)合，暫不能一概而論，對(duì)于高選擇性患者可以嘗試多藥聯(lián)合，而其他患者盡可能應(yīng)用單藥輔助化療。今后的研究方向重點(diǎn)可能在胰腺癌的分子分層，根據(jù)不同分層采用相應(yīng)的治療方案，有助于個(gè)體化決策。

04

中國(guó)多中心回顧性分析：

腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)安全、可行

腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)（laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD）在世界范圍內(nèi)的應(yīng)用日益增多，但目前仍然缺乏廣泛、詳細(xì)、系統(tǒng)、多中心的分析。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院等我國(guó)16家胰腺中心共同回顧了1029例LPD患者的臨床資料，認(rèn)為LPD在技術(shù)上是安全可行的，具有可接受的并發(fā)癥和死亡率。但盡管如此，過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的學(xué)習(xí)曲線(xiàn)、低容量的醫(yī)院和缺乏手術(shù)經(jīng)驗(yàn)仍可導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥及死亡率的升高。

圖10：研究發(fā)表在Annals of Surgery

LPD術(shù)目前仍是最具挑戰(zhàn)的術(shù)式之一，過(guò)去十年發(fā)展迅速，但仍存在諸多爭(zhēng)議。LPD優(yōu)勢(shì)在于術(shù)中失血少，術(shù)后住院時(shí)間短，更容易達(dá)到R0切除，淋巴結(jié)清掃徹底。但術(shù)后出血、胰漏等并發(fā)癥及30天死亡率較開(kāi)腹手術(shù)則更高。目前缺乏大規(guī)模多中心的關(guān)于LPD術(shù)后并發(fā)癥的細(xì)節(jié)探討以及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、手術(shù)量對(duì)術(shù)后轉(zhuǎn)歸的影響。

近期一篇發(fā)表在Annals of Surgery上的研究，回顧分析了全國(guó)16家胰腺中心自2010-2016年以來(lái)共計(jì)1029例連續(xù)LPD的數(shù)據(jù)。其中每家中心LPD貢獻(xiàn)量均≥20例。高容量中心定義為年P(guān)D量>60例，主刀醫(yī)師過(guò)去3年P(guān)D量>100例。采用累積和（CUSUM）和風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整累計(jì)和 （RA-CUSUM）方法對(duì)LPD的學(xué)習(xí)曲線(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，以手術(shù)時(shí)長(zhǎng)（OT）來(lái)直觀反映學(xué)習(xí)曲線(xiàn)。

如圖11，一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)顯示：

• LPD 912例（88.63%），開(kāi)腹輔助LPD 84例（8.16%），混合（機(jī)器人+腹腔鏡）LPD 32例（3.21%）。

• 61例患者（5.93%）需中轉(zhuǎn)開(kāi)腹。

• 手術(shù)時(shí)長(zhǎng)中位441.34分鐘，術(shù)中失血中位312.07毫升。

• 主要并發(fā)癥出現(xiàn)511 （49.66%），其中術(shù)后出血（128, 12.44%）、膽瘺（50, 4.86%）、胃排空延遲（172, 16.72%）、腹腔膿腫（100, 9.72%）、肺感染（59，5.73%）。術(shù)后胰B級(jí)和C級(jí)，分別為60例（5.83%）和7例（0.68%）。根據(jù)CD分級(jí)系統(tǒng)，大多數(shù)并發(fā)癥分為1級(jí)或2級(jí)。218例患者（21.19%）發(fā)生CD 3級(jí)并發(fā)癥。

• 平均術(shù)后住院時(shí)長(zhǎng)13.54天。88例患者（8.55%）需要在30天內(nèi)再次手術(shù)。

• 30天內(nèi)死亡25例（2.43%），90天內(nèi)死亡61例（5.93%）。

近年來(lái)的變化趨勢(shì)如圖11顯示：

• 2013年以前LPD開(kāi)展較少，而2014、2015年迅速發(fā)展。

• 同時(shí)在患者的選擇上，體質(zhì)指數(shù)（BMI）越來(lái)越高，胰頭腫物越來(lái)越多。

• 中轉(zhuǎn)開(kāi)腹率下降至4.37%，平均手術(shù)時(shí)長(zhǎng)由463.91降至409.6分鐘，平均出血量由317.39降至275.52ml，B及胰漏降至4.17%，平均術(shù)后住院時(shí)長(zhǎng)降至11.6天，30天死亡率降至0.83%。

圖11：1029例LPD的臨床、病理特征

研究者在13個(gè)中心完成學(xué)習(xí)曲線(xiàn)的評(píng)估，其中每位主刀醫(yī)師完成>30例LPD。通過(guò)特殊的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，繪制平均手術(shù)時(shí)長(zhǎng)累計(jì)和的曲線(xiàn)圖，發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)曲線(xiàn)的兩個(gè)峰值分別為40例及104例。同時(shí)將手術(shù)學(xué)習(xí)曲線(xiàn)分為三個(gè)階段，如圖12。

圖12：多中心學(xué)習(xí)曲線(xiàn)，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)累積和

3個(gè)階段的患者術(shù)前大部分特征無(wú)明顯差異。然而，隨著外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的積累，一些關(guān)鍵的圍手術(shù)期結(jié)果發(fā)生了變化。

• 第三階段手術(shù)的中轉(zhuǎn)開(kāi)腹率明顯低于第一階段（2.31% vs 7.57%，P=0.0346）。

• 手術(shù)時(shí)長(zhǎng)由一階段至三階段顯著下降（平均手術(shù)時(shí)長(zhǎng)分別為471.53 min、430.51 min、341.13 min，P<0.001）。

• 在第二階段后，平均住院時(shí)長(zhǎng)明顯縮短（P<0.001）。

• 臨床相關(guān)胰漏的發(fā)生率隨著經(jīng)驗(yàn)的增加呈下降趨勢(shì)（P<0.05）。

• 隨著經(jīng)驗(yàn)的增加，30天死亡率從3.6%下降到0% （P<0.0198）。

豐富的微創(chuàng)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和外科醫(yī)生的年LPD量與手術(shù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低有關(guān)，而開(kāi)腹胰十二指腸切除術(shù)經(jīng)驗(yàn)則與此無(wú)關(guān)，如圖13。

圖13：術(shù)者手術(shù)經(jīng)驗(yàn)對(duì)手術(shù)失敗風(fēng)險(xiǎn)的影響

只有外科醫(yī)生的微創(chuàng)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)（>500例）與顯著降低30天死亡率和臨床相關(guān)胰漏有關(guān)，如圖14。

圖14：術(shù)者經(jīng)驗(yàn)對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響

研究者最終認(rèn)為，這項(xiàng)大規(guī)模、多機(jī)構(gòu)的研究表明LPD是安全可行的，但同時(shí)也強(qiáng)調(diào)，初始學(xué)習(xí)曲線(xiàn)、低容量醫(yī)院和缺乏手術(shù)經(jīng)驗(yàn)與術(shù)后較高的并發(fā)癥和死亡率相關(guān)。

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