發(fā)熱是常見癥狀之一，然而的確有那么一批病人長時間發(fā)熱，常規(guī)診療 3 周以上卻一直未能明確診斷，這就是發(fā)熱待查 (fever of unknown origin， FUO)。

「發(fā)熱待查」（FUO）的診療是頗有挑戰(zhàn)性的。無論是患者，還是對醫(yī)生，長程發(fā)熱帶來的不適、焦慮等都在折磨著醫(yī)患雙方。此時，需要認真細致、知識淵博的醫(yī)生，更需要頗有耐性、善于跟醫(yī)生溝通交流的病友。

一. 發(fā)熱待查的定義

1961 年，Petersdorf 和 Beeson 通過對一系列發(fā)熱原因不明患者的觀察后正式提出「發(fā)熱待查」( FUO) 的定義和分類，并沿用至今，成為經(jīng)典的「發(fā)熱待查」概念。

在今天，發(fā)熱待查分為 2 大類，共 4 小分類。即先分為經(jīng)典型發(fā)熱待查和特殊人群的發(fā)熱待查。而特殊人群的發(fā)熱待查又包括住院患者的發(fā)熱待查、粒細胞缺乏患者的發(fā)熱待查和 ＨＩＶ 感染者的發(fā)熱待查。

1. 經(jīng)典型發(fā)熱待查：發(fā)熱持續(xù)３周以上，口腔體溫至少３次＞38.3 ℃（或至少３次體溫在１天內(nèi)波動＞1.2 ℃），經(jīng)過至少１周在門診或住院的系統(tǒng)全面的檢查仍不能確診的一組疾病。 系統(tǒng)全面的檢查應至少包括３大常規(guī)，糞便隱血試驗、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血培養(yǎng)、胸部 Ｘ 線片和腹部 Ｂ超。 且患者無免疫缺陷相關疾病史。

2. 住院患者的發(fā)熱待查：患者入院時無發(fā)熱，入院后發(fā)熱超過３天，口腔測體溫至少３次＞38.3 ℃（或至少３次體溫１天內(nèi)波動＞1.2 ℃）。

3. 粒細胞缺乏患者的發(fā)熱待查：患者存在粒細胞缺乏（中性粒細胞計數(shù)＜0.5×10^9 個/Ｌ）；發(fā)熱超過３天，口腔測體溫＞38.3 ℃（或體溫１天內(nèi)波動＞1.2 ℃）；體液標本經(jīng)培養(yǎng)＞４８小時后結(jié)果顯示陰性。

4. HIV 感染者的發(fā)熱待查：確診 HIV 感染，住院患者發(fā)熱超過３天或門診患者發(fā)熱超過３周，口腔測體溫＞38.3 ℃（或體溫１天內(nèi)波動＞1.2℃）。

我們今天主要討論經(jīng)典的 FUO。

二. 發(fā)熱待查的病因分類

1，感染：各種病原體感染是最常見導致 FUO 的原因。需注意深在部位的感染灶，比如腹腔、盆腔、顱內(nèi)、感染性心內(nèi)膜炎、牙源性、腎盂腎炎、鼻竇炎。還有注意常見易忽視的病原體，比如結(jié)核、非結(jié)核分支桿菌、李斯特菌、布魯菌、軍團菌、傷寒菌、奴卡菌。少見的病原體有：Q 熱病、巴貝蟲病、萊姆病、無形體病/埃里希體病等。

2，非感染性炎癥病：常見的有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、巨細胞動脈炎/風濕性多肌痛、類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎、炎癥性腸??；少見的有假性痛風、成人 still 病、家族性地中海熱 (familial Mediterranean fever， FMF)、Blau 綜合征、Schnitzler 綜合征等。

3，腫瘤：常見的有淋巴瘤、前白血病、腎癌、胰腺癌；少見的系統(tǒng)性肥大細胞增生癥、心房粘液瘤、

4，其他：亞急性甲狀腺炎、偽裝熱、腎上腺功能不全、Mollaret 動脈綜合征（無菌性腦膜炎）、Caroli 病、嬰兒骨皮質(zhì)增生癥 (Caffey 病)

三. 發(fā)熱待查的診斷思路

1. 醫(yī)生應盡可能詳細的了解病史、家族史、接觸史；

家族性發(fā)熱要小心自身炎癥性類疾病，比如家族性地中海熱 (familial Mediterranean fever， FMF)、甲羥戊酸激酶缺乏癥 (mevalonate-kinasedeficiency，MKD）、Blau 綜合征等；

海洋水、池水接觸則小心非結(jié)核性分支桿菌；牛羊接觸史提示布魯斯菌；蜱蟲叮咬史提示 Q 熱、萊姆病等。

2. 醫(yī)生應全面系統(tǒng)的體格檢查；

切忌漏診一些細節(jié)：眼瞼、甲床、顳動脈、口腔、乳突/副鼻竇、心臟雜音、外陰及肛門。像皮膚膿皰、男性睪丸觸診、肛門指檢就容易漏掉。

·       皮膚的斑疹、瘀點提示病毒感染、感染性心內(nèi)膜炎；

·       皮膚感染灶則提示奴卡菌；睪丸病變往往提示布魯斯菌、結(jié)節(jié)性動脈炎。

·       肛門病變提示炎癥性腸病。

·       蕁麻疹樣皮膚改變提示：冷炎素相關周期性綜合征 ( cryopyrin-associated periodic syndrome， CAPS)、Schnitzler 綜合征、肥大細胞增生癥

3. 病人的前后對比非常重要；

比如心臟雜音的前后對比后差異可提示感染性心內(nèi)膜炎。有時甚至比經(jīng)胸壁心臟超聲都可靠。肝脾的進行性增大往往提示特定感染、淋巴瘤或白血病。

4. 檢驗、檢查的選擇思路；

不建議從一開始大撒網(wǎng)的檢驗。應根據(jù)病史、體征等針對性常規(guī)檢驗、檢查。比如常見病原學檢查、血培養(yǎng)、降鈣素原、經(jīng)胸壁心臟超聲、抗核抗體譜等。如果常規(guī)檢查未能明確，則可以進一步檢查。比如少見病原體檢驗、甲狀腺功能、骨髓細胞學、淋巴結(jié)活檢、經(jīng)食管心臟超聲。再進一步的考慮 PET-CT、PET-MRI 等等。

四. 風濕科醫(yī)生應直面發(fā)熱待查的挑戰(zhàn)

很多發(fā)熱病人會同時有骨骼肌肉痛。風濕科住院病人里相當部分是發(fā)熱待查病人。跟其他科醫(yī)生一樣，發(fā)熱待查的病人仍應首先考慮感染性疾病。在中國，結(jié)核帶來的發(fā)熱待查相當常見。往往并非常見的肺部。

除感染外，很多醫(yī)生會過分依賴自身免疫性抗體檢測。在風濕科，有不少常見疾病并沒有特異性抗體協(xié)助診斷。

比如，巨細胞動脈炎（《獨特的老年人發(fā)熱疾病：風濕性多肌痛和巨細胞動脈炎》）、兒童的川崎病《兒童發(fā)熱、皮疹----小心川崎?。ㄏ拢?/a>》、假性痛風（《假性痛風知多少》）、still 病（《奇特的發(fā)熱疾?。撼扇?still 病與全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎》）。

近 10 年來，自身炎癥性疾病 (autoinflammatorydiseases，AUID) 概念被提出。AUID 通常是由于基因突變使其編碼蛋白發(fā)生改變，導致固有免疫失調(diào)而引起全身炎癥反應。與自身免疫性疾病不同的是，AUID 通常缺乏自身抗體或抗原特異性 T 細胞，其參與炎癥損傷過程的主要是單核巨噬細胞，而非 T、B 細胞。

臨床上 AUID 常常表現(xiàn)為復發(fā)性全身性炎癥。即突發(fā)周期性發(fā)熱，伴皮疹、漿膜炎、淋巴結(jié)腫大和關節(jié)炎等，發(fā)作期急性期反應物升高；而發(fā)作間期，患者臨床癥狀消失，急性期反應物也完全正常。

國內(nèi)最早組建自身炎癥性疾病（autoinflammatory diseases， AUID) 診療中心的是北京協(xié)和醫(yī)院風濕科。

根據(jù)他們的研究經(jīng)驗，家族性地中海熱（familial Mediterranean fever ，F(xiàn)MF）、冷炎素相關周期性綜合征 ( cryopyrin-associated periodic syndrome， CAPS)、 核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體 12 相關自身炎癥性疾病 ( NLＲP12-autoinflammtory disease， NLRP12-AD) 、要氏綜合征（Yaosyndrome，YAOS）在中國常見。（《做回豪斯醫(yī)生，學學獨特的發(fā)熱性疾病：家族性地中海熱》）

國外常見的還有甲羥戊酸激酶缺乏癥 (mevalonate-kinasedeficiency，MKD)、腫瘤壞死因子受體相關周期性綜合征 (tumornecrosisfactor-receptorassociatedperiodicsyndrome，TＲAPS)、Blau 綜合征 (Blausyndrome，BS)、周期性發(fā)熱-阿弗它口炎-咽炎-淋巴結(jié)炎 (periodicfever，aphthousstomatitis，pharyngitisandadenitis，PFAPA) 綜合征。在中國似乎沒國外常見。

中國的數(shù)據(jù)主要來自北京協(xié)和單中心的經(jīng)驗，還需更多研究闡述中國的 AUID 特征。但是疑難不明的 FUO 里有相當部分應是 AUID。對于 FUO 診斷不明時，及時轉(zhuǎn)診給經(jīng)驗豐富的 AUID 診療中心是很有必要的。

五. 發(fā)熱待查該如何治療？

找到病因是核心，不建議為了控制發(fā)熱而盲目使用廣譜抗生素、解熱鎮(zhèn)痛、甚至糖皮質(zhì)激素。因為這樣做往往會誤導后續(xù)的診療。

比如抗生素治療后，血培養(yǎng)和活檢組織培養(yǎng)的診斷率會下降。隱匿性膿腫可以因為抗菌藥物而發(fā)熱控制，但停抗菌藥物后又反彈，甚至導致細菌耐藥。找到感染灶做引流才能徹底解決問題。

對于疑似對糖皮質(zhì)激素敏感的風濕病等，也應盡可能明確診斷、并仔細評估病毒、細菌感染的風險后再考慮使用激素治療。同時風濕科醫(yī)生必須明白，風濕性疾病人也可能因為感染而發(fā)熱。尤其是在用激素、免疫抑制劑后。

發(fā)熱病人應盡可能保證足夠水分攝入、保證恰當?shù)臓I養(yǎng)支持。營養(yǎng)不良則不利于病情康復。

編輯 | Seaweed