人體免疫系統(tǒng)對(duì)進(jìn)入機(jī)體的外源性物質(zhì)會(huì)進(jìn)行攻擊，食物也算是一種外源性物質(zhì)，但是機(jī)體能夠耐受它們以吸收營(yíng)養(yǎng)，這是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)能夠阻止它們對(duì)有益抗原產(chǎn)生反應(yīng)。但是，如果這樣的耐受機(jī)制出現(xiàn)問(wèn)題，那就可能會(huì)發(fā)生食物過(guò)敏。食物過(guò)敏的表現(xiàn)形式多種多樣，難以預(yù)測(cè)，包括皮膚、消化道、呼吸道及心血管系統(tǒng)等不適，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡。

食物過(guò)敏是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病之一，被認(rèn)為是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題。在過(guò)去的20到30年里，食物過(guò)敏的患病率一直在上升，現(xiàn)在影響著世界上多達(dá)10%的人口。已經(jīng)有超過(guò)170種食物被確定能夠引起過(guò)敏反應(yīng)，比如堅(jiān)果、雞蛋、花生、魚類、貝類、牛奶、小麥和大豆等等，最常見(jiàn)的食物過(guò)敏在不同國(guó)家和地區(qū)往往存在差異。

隨著年齡的增長(zhǎng)，許多食物過(guò)敏的人自然而然地就不再過(guò)敏了。到5-10歲時(shí)，約50%的兒童的牛奶過(guò)敏、雞蛋過(guò)敏和小麥過(guò)敏會(huì)消失。而其它食物過(guò)敏，包括花生過(guò)敏、堅(jiān)果過(guò)敏和魚類過(guò)敏，則被認(rèn)為是持久性的。此外，許多形式的食物過(guò)敏可能與后來(lái)發(fā)生的其它過(guò)敏性癥狀（比如過(guò)敏性皮炎、哮喘和蕁麻疹）以及其它疾?。ū热绻δ苄晕改c道疾病、炎癥性腸病以及自閉癥、多動(dòng)癥和強(qiáng)迫癥等精神疾?。┐嬖陉P(guān)聯(lián)。

食物過(guò)敏發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)

食物過(guò)敏是指某些人在吃了某種食物之后，引起身體某一組織、某一器官甚至全身的強(qiáng)烈反應(yīng)，它是免疫系統(tǒng)對(duì)某一特定食物產(chǎn)生的一種不正常的免疫反應(yīng)。有食物過(guò)敏的人，進(jìn)食某種食物后，免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)此種食物產(chǎn)生一種特異性免疫球蛋白E，過(guò)量的免疫球蛋白E能和一種含有多種過(guò)敏介質(zhì)的肥大細(xì)胞結(jié)合。再次進(jìn)食這種食物時(shí)，食物蛋白會(huì)與肥大細(xì)胞上的免疫球蛋白E發(fā)生感應(yīng)，刺激肥大細(xì)胞釋放出組織胺等物質(zhì)，使血管擴(kuò)張，平滑肌收縮，分泌物、溢出物增多，造成過(guò)敏癥狀。食物過(guò)敏是由于身體對(duì)食物抗原的免疫耐受性被破壞所導(dǎo)致的，也就是身體將對(duì)我們無(wú)害的食物誤認(rèn)為是有害的物質(zhì)。

雖然遺傳因素容易導(dǎo)致食物過(guò)敏，但是單憑遺傳因素并不能解釋食物過(guò)敏患病率的迅速上升；因此，環(huán)境因素也越來(lái)越受到重視。影響食物過(guò)敏發(fā)生的多種不可變的危險(xiǎn)因素包括性別、種族和遺傳背景；此外，還有一些可變因素也被認(rèn)為影響食物過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，比如出生方式、是否母乳喂養(yǎng)、抗生素或胃酸抑制劑的使用、防腐劑的使用、城市或農(nóng)村環(huán)境、垃圾食品或低纖維高脂肪飲食的攝入、是否接觸寵物等等。研究發(fā)現(xiàn)，家庭規(guī)模擴(kuò)大、接觸寵物或生活在農(nóng)村環(huán)境、健康飲食（富含纖維、發(fā)酵食品、抗氧化劑、omega-3等）、母乳喂養(yǎng)和補(bǔ)充益生菌等等，都可以保護(hù)我們免受食物過(guò)敏的影響。相反，剖腹產(chǎn)、產(chǎn)前和生命早期暴露于抗生素/胃酸抑制劑/防腐劑、不健康的飲食（低纖維/高飽和脂肪酸和垃圾食品），則可能增加食物過(guò)敏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。所有這些環(huán)境因素主要作用于調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能。越來(lái)越多的證據(jù)支持腸道菌群在食物過(guò)敏的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)程中可能發(fā)揮作用。腸道菌群的破壞會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)和腸腦軸功能的改變，進(jìn)而可能會(huì)影響食物過(guò)敏和食物過(guò)敏相關(guān)疾病的發(fā)生。

食物過(guò)敏者的腸道菌群特征

越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群在食物過(guò)敏的發(fā)生和進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用。生命早期腸道菌群失調(diào)是食物過(guò)敏的一個(gè)關(guān)鍵因素。來(lái)自動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，腸道菌群與食物過(guò)敏的發(fā)生相關(guān)。在使用抗生素清除腸道細(xì)菌的小鼠或無(wú)菌小鼠中發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量減少，隨之而來(lái)的是過(guò)敏反應(yīng)的易感性增加。給無(wú)菌小鼠補(bǔ)充特定的梭菌菌株或補(bǔ)充細(xì)菌來(lái)源的短鏈脂肪酸可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量增加，并降低過(guò)敏反應(yīng)。

腸道菌群失調(diào)可能先于食物過(guò)敏的發(fā)生。一項(xiàng)在225名美國(guó)兒童中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，3-6月齡時(shí)收集的糞便樣本中嗜血桿菌、小桿菌、多爾氏菌和梭菌的豐度相對(duì)較低與對(duì)牛奶、雞蛋、花生、大豆和小麥等食物過(guò)敏原中至少一種過(guò)敏有關(guān)。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，3歲大的食物過(guò)敏兒童在他們3-6月齡時(shí)收集的糞便樣本中檸檬酸桿菌、顫螺菌、乳球菌和多爾氏菌的相對(duì)豐度較低。另外，一項(xiàng)對(duì)166名3-12月齡嬰兒的縱向研究發(fā)現(xiàn)，3月齡時(shí)腸道菌群豐富度較低與12月齡時(shí)食物過(guò)敏的可能性增加有關(guān)。3月齡時(shí)腸道菌群豐富度每增加四分之一，12月齡時(shí)的食物過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)降低55%。這些早期腸道菌群組成與后期食物過(guò)敏之間的聯(lián)系表明，腸道菌群失調(diào)可能在食物過(guò)敏的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮作用。

此外，對(duì)食物過(guò)敏及相關(guān)表型的腸道菌群研究表明，時(shí)間的選擇至關(guān)重要。眾所周知，腸道菌群會(huì)隨著時(shí)間而變化，其中變化最快的就是生命早期。一項(xiàng)縱向研究發(fā)現(xiàn)，3月齡時(shí)腸道菌群豐富度與12月齡時(shí)食物過(guò)敏的可能性增加有關(guān)，而12月齡時(shí)的腸道菌群特征與食物過(guò)敏之間未見(jiàn)相關(guān)性。

腸道菌群的變化與食物過(guò)敏的自然史不同也有關(guān)。牛奶過(guò)敏兒童中，那些在8歲時(shí)牛奶過(guò)敏癥狀得到緩解的兒童與那些長(zhǎng)期對(duì)牛奶過(guò)敏的兒童相比，在生命早期有著明顯不同的腸道菌群。研究發(fā)現(xiàn)，那些在3-6月齡時(shí)腸道中硬壁菌門細(xì)菌包括梭菌的水平較高的嬰兒，它們的牛奶過(guò)敏癥狀在8歲時(shí)得到緩解。然而，在更大的嬰兒中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腸道菌群組成與牛奶過(guò)敏緩解之間的聯(lián)系。生命早期，而非晚期給小鼠定殖不同的微生物可以抑制IgE的產(chǎn)生并防止小鼠發(fā)生食物過(guò)敏。這些發(fā)現(xiàn)都表明腸道微生物對(duì)生命早期免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響可能在隨后的食物過(guò)敏發(fā)生中發(fā)揮作用。

目前對(duì)食物過(guò)敏患者腸道菌群特征的研究還處于起步階段，我們還難以建立食物過(guò)敏發(fā)生與特定細(xì)菌之間的因果關(guān)系。但是，目前關(guān)于食物過(guò)敏相關(guān)的腸道菌群研究已經(jīng)表明：

第一，在食物過(guò)敏發(fā)生以前就出現(xiàn)了腸道菌群失調(diào)；

第二，生命早期，尤其是生命前6個(gè)月的腸道菌群結(jié)構(gòu)對(duì)食物過(guò)敏的發(fā)生更為重要；

第三，沒(méi)有一種特定的細(xì)菌類群能夠始終與食物過(guò)敏的發(fā)生相關(guān)，而是有一群細(xì)菌能夠?qū)κ澄锬褪苄詸C(jī)制產(chǎn)生正面或負(fù)面影響；

第四，腸道菌群失調(diào)不僅會(huì)影響食物過(guò)敏的發(fā)生，還會(huì)影響食物過(guò)敏的病程。隨著年齡增長(zhǎng)，食物過(guò)敏癥狀自行消失的患者與過(guò)敏癥狀持續(xù)存在的患者相比，腸道菌群特征明顯不同。

腸道菌群改變食物過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)

小鼠食物過(guò)敏模型讓我們更深入地理解了腸道菌群在食物過(guò)敏中的作用，結(jié)果表明，腸道菌群可以改變食物過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。例如，與野生型小鼠相比，基因突變的容易食物過(guò)敏的小鼠腸道中毛螺菌、乳桿菌、理研菌和卟啉單胞菌的豐度存在差異。將這些容易食物過(guò)敏的小鼠的腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移到無(wú)菌小鼠后，過(guò)敏的易感性也可以轉(zhuǎn)移。將健康小鼠的腸道菌群轉(zhuǎn)移到容易食物過(guò)敏的小鼠具有保護(hù)作用。此外，經(jīng)抗生素處理導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生改變的小鼠也更容易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。當(dāng)這些小鼠的腸道菌群重新恢復(fù)后，這些小鼠體內(nèi)的過(guò)敏原特異性IgE水平會(huì)下降。

一項(xiàng)最新的研究更進(jìn)一步的提供了證據(jù)證明健康嬰兒的糞便細(xì)菌在無(wú)菌小鼠中定殖可以防止小鼠出現(xiàn)牛奶過(guò)敏癥狀。研究人員將4名健康嬰兒供體和4名IgE介導(dǎo)的牛奶過(guò)敏嬰兒供體的糞便轉(zhuǎn)移到無(wú)菌小鼠身上。這些老鼠食用與人類供體一樣的配方奶粉，接受牛奶過(guò)敏嬰兒糞便的小鼠食用低敏的深度水解酪蛋白配方奶粉，而接受健康嬰兒糞便的小鼠食用標(biāo)準(zhǔn)的嬰兒配方奶粉，然后被β-乳球蛋白致敏。無(wú)菌小鼠和接受來(lái)自牛奶過(guò)敏嬰兒糞便菌群的無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出過(guò)敏反應(yīng)的跡象，而接受來(lái)自健康嬰兒糞便菌群的小鼠沒(méi)有過(guò)敏反應(yīng)。

除了健康嬰兒和牛奶過(guò)敏嬰兒的腸道菌群不同以外，定植健康嬰兒腸道細(xì)菌的小鼠和定植牛奶過(guò)敏嬰兒腸道細(xì)菌的小鼠的腸道菌群也不同。研究人員在健康嬰兒的腸道菌群中篩選出一種叫做糞厭氧棒狀菌（Anaerostipes caccae）的梭菌屬細(xì)菌，給小鼠單一定植糞厭氧棒狀菌，可以減弱小鼠在β-乳球蛋白致敏后的過(guò)敏反應(yīng)。

研究人員還分析了回腸上皮細(xì)胞的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)定植健康嬰兒腸道細(xì)菌的小鼠和定植牛奶過(guò)敏嬰兒腸道細(xì)菌的小鼠回腸上皮細(xì)胞的基因表達(dá)有所不同。定植健康菌群的小鼠最顯著富集的基因是參與“糖酵解過(guò)程負(fù)向調(diào)控”的基因，而定植牛奶過(guò)敏嬰兒菌群的小鼠最顯著富集的基因是參與“單羧酸代謝過(guò)程”的基因。這說(shuō)明腸道細(xì)菌可能與回腸上皮細(xì)胞的基因表達(dá)調(diào)控存在一定的關(guān)聯(lián)，從而調(diào)控機(jī)體的免疫系統(tǒng)，免于出現(xiàn)對(duì)牛奶的過(guò)敏反應(yīng)?？偟膩?lái)說(shuō)，這些來(lái)自小鼠模型的發(fā)現(xiàn)表明腸道菌群失調(diào)在食物過(guò)敏的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

腸道菌群影響食物過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的可能作用機(jī)制

腸道菌群影響食物過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的可能作用機(jī)制包括：（1）調(diào)節(jié)2型免疫反應(yīng)；（2）影響免疫成熟和免疫耐受性；（3）調(diào)節(jié)嗜堿性粒細(xì)胞的數(shù)量；（4）促進(jìn)腸道屏障功能。

1、調(diào)節(jié)2型免疫反應(yīng)

輔助T細(xì)胞，簡(jiǎn)稱Th細(xì)胞，根據(jù)自身所分泌的細(xì)胞因子，分為Th1和Th2細(xì)胞兩個(gè)亞群。Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN- γ和TNF-β 等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，在誘發(fā)器官特異性自身免疫病，器官移植排斥反應(yīng)和抗感染免疫中起著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，主要調(diào)節(jié)體液免疫反應(yīng)，在誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)中起著決定性的作用。機(jī)體正常時(shí)，Th1和Th2細(xì)胞功能處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，維持機(jī)體正常的細(xì)胞免疫和體液免疫功能；當(dāng)機(jī)體受到異己抗原攻擊時(shí)，Th1和Th2細(xì)胞中某一亞群功能升高，另一亞群功能降低，該現(xiàn)象即為Th1/Th2漂移。在食物過(guò)敏反應(yīng)中，Th2被過(guò)度產(chǎn)生而Th1卻被削弱了。

無(wú)菌小鼠研究表明腸道菌群在調(diào)節(jié)Th2型免疫反應(yīng)中的作用。無(wú)菌小鼠更容易對(duì)牛奶蛋白和卵清蛋白過(guò)敏。在過(guò)敏原的刺激下，無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的全身過(guò)敏反應(yīng)，直腸溫度降低，血液中肥大細(xì)胞蛋白酶-1和β-乳球蛋白特異性IgG1水平升高以及系統(tǒng)免疫向Th2偏移。在沒(méi)有微生物存在的情況下，IL-33（一種Th2型細(xì)胞因子）在腸上皮細(xì)胞中的表達(dá)增加。腸道菌群的存在可以誘導(dǎo)IL-6和IL-23的產(chǎn)生，抑制2型免疫反應(yīng)。腸道菌群也可以通過(guò)視黃酸依賴的方式誘導(dǎo)RORγt陽(yáng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)2型免疫反應(yīng)。RORγt陽(yáng)性調(diào)節(jié)細(xì)胞通過(guò)表達(dá)高水平的CTLA4調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的共激活因子功能，從而調(diào)節(jié)腸道Th2細(xì)胞的產(chǎn)生。缺乏RORγt陽(yáng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的小鼠會(huì)產(chǎn)生更多的2型細(xì)胞因子IL-4和IL-5。

2、免疫成熟與耐受

宿主免疫成熟需要宿主特異性的腸道菌群的定植。比如，無(wú)菌小鼠CD4+和CD8+ T細(xì)胞水平低，T細(xì)胞增殖率低，樹突狀細(xì)胞少，抗菌肽表達(dá)低，表明免疫成熟受到影響。給無(wú)菌小鼠定殖分節(jié)絲狀菌（一種小鼠共生菌），可以部分恢復(fù)RORγt陽(yáng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量。這些結(jié)果表明，宿主特異性的腸道菌群可能與免疫成熟有關(guān)。

在小鼠模型中，腸道微生物定植可以促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的擴(kuò)散，這對(duì)于免疫耐受和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。小鼠通過(guò)口服定植某些梭菌菌株可以通過(guò)刺激腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的分泌，促進(jìn)結(jié)腸調(diào)節(jié)T細(xì)胞的數(shù)量。此外，菌株特異性的梭菌定植可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞中的關(guān)鍵抗炎分子，導(dǎo)致過(guò)敏疾病模型的表型減弱。擬桿菌屬菌株也能促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞和功能，但其作用程度較低。

腸道微生物的存在也促進(jìn)腸道巨噬細(xì)胞IL-1β的分泌，導(dǎo)致3型先天淋巴細(xì)胞釋放粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和隨后樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放視黃酸和IL-10。視黃酸和IL-10反過(guò)來(lái)又促進(jìn)了局部調(diào)節(jié)T細(xì)胞的擴(kuò)散。一項(xiàng)研究從人類糞便中分離出17株能夠增強(qiáng)調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量的細(xì)菌菌株，均為梭菌屬細(xì)菌。在另一項(xiàng)研究中，給小鼠定植梭菌可以防止花生過(guò)敏，表現(xiàn)為在過(guò)敏原的刺激下花生特異性的IgE和總IgE水平降低。

3、調(diào)節(jié)嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量

腸道菌群可能通過(guò)調(diào)節(jié)嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量來(lái)調(diào)節(jié)過(guò)敏反應(yīng)。使用廣譜抗生素處理的小鼠，嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量增加，Th2細(xì)胞反應(yīng)加劇，IgE濃度升高。小鼠嗜堿性粒細(xì)胞的缺失可以減弱Th2細(xì)胞反應(yīng)，表明嗜堿性粒細(xì)胞參與過(guò)敏性炎癥反應(yīng)。

4、促進(jìn)腸道屏障功能

腸道菌群可促進(jìn)IgA的分泌，促進(jìn)免疫排斥，減少過(guò)敏原的攝入。例如，無(wú)菌小鼠糞便IgA水平可以通過(guò)梭菌的定植得以恢復(fù)，或通過(guò)單形擬桿菌（Bacteroides uniformis）的定植得以部分恢復(fù)。IL-22是一種通過(guò)促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌黏液保護(hù)腸道上皮屏障的細(xì)胞因子，定植梭菌的無(wú)菌小鼠固有層淋巴細(xì)胞中IL-22的基因表達(dá)上調(diào)，同時(shí)分泌黏液的杯狀細(xì)胞數(shù)量增加。這會(huì)影響腸道屏障對(duì)食物過(guò)敏原的通透性，比如，花生Arah2和Arah6蛋白，因?yàn)樗缶ㄖ车男∈笤诨ㄉ辔负筮@些蛋白的血液濃度降低。

以腸道菌群為靶點(diǎn)治療食物過(guò)敏

現(xiàn)在越來(lái)越多的人受到食物過(guò)敏的影響，目前還沒(méi)有有效的治療食物過(guò)敏的方法，這些研究提出了一個(gè)非常有趣而且非常重要的問(wèn)題，那就是腸道菌群是否可以幫助預(yù)防和治療食物過(guò)敏。腸道菌群可以調(diào)節(jié)食物過(guò)敏易感性的研究結(jié)果表明，調(diào)節(jié)腸道菌群至對(duì)宿主有利的狀態(tài)可能具有治療食物過(guò)敏潛力。調(diào)節(jié)腸道菌群的方式包括飲食、益生菌、益生元、合生元和糞菌移植。

1、飲食與腸道微生物的重要性

飲食和腸道微生物是免疫系統(tǒng)成熟的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。孕期和哺乳期的母親飲食以及從出生到24月齡時(shí)的嬰兒飲食，可能會(huì)影響食物過(guò)敏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。最近的一項(xiàng)研究表明，富含水果蔬菜和家庭自制食品的健康飲食，可以減少嬰兒24月齡時(shí)食物過(guò)敏的發(fā)生。膳食中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以影響腸道菌群組成和細(xì)菌代謝物的產(chǎn)生。地中海式飲食被認(rèn)為是一種健康均衡的飲食，其特點(diǎn)在于大量食用雜糧、豆類、水果、蔬菜、橄欖油和堅(jiān)果，適量攝入紅酒、家禽和魚類，少吃紅肉和甜食。孕期和生命早期攝入地中海式飲食已被證明對(duì)兒童過(guò)敏性疾病具有保護(hù)作用。這些作用可能源于大量攝入不可消化的膳食碳水化合物、富含omega-3的有益脂肪酸、高含量的多酚和其它抗氧化劑。食物中不可消化的碳水化合物是腸道細(xì)菌的主要營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，可被發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸。研究表明，飲食中不可消化的碳水化合物的攝入量減少會(huì)降低腸道中分解纖維的細(xì)菌數(shù)量，而增加分解黏液的細(xì)菌數(shù)量。對(duì)地中海式飲食的高依從性與腸道普氏菌的豐度以及短鏈脂肪酸的產(chǎn)生增加有關(guān)。

短鏈脂肪酸誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制是飲食、腸道微生物和過(guò)敏性疾病之間最密切的聯(lián)系之一。短鏈脂肪酸主要包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸。產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌代表的是一個(gè)功能菌群，包括普氏棲糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）和直腸真桿菌（Eubacterium rectal）。短鏈脂肪酸是結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來(lái)源，可以影響參與免疫耐受網(wǎng)絡(luò)的多種非免疫功能（緊密連接蛋白、黏液產(chǎn)生）和免疫功能（巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞）。

短鏈脂肪酸中的丁酸在誘導(dǎo)免疫耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CD103+樹突細(xì)胞通過(guò)啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答及誘導(dǎo)免疫耐受，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。丁酸能夠調(diào)節(jié)CD103+樹突細(xì)胞，減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)視黃酸的表達(dá)，隨后促進(jìn)視黃酸調(diào)節(jié)的能夠誘導(dǎo)免疫耐受的樹突細(xì)胞的產(chǎn)生。丁酸還能促進(jìn)B細(xì)胞分化，增加IgA和IgG的產(chǎn)生。

許多過(guò)敏兒童存在丁酸缺乏的現(xiàn)象。腸道中產(chǎn)芽孢的梭菌目細(xì)菌可以產(chǎn)生丁酸。那些牛奶過(guò)敏癥狀能夠迅速緩解的兒童中產(chǎn)丁酸的細(xì)菌明顯較多。這些數(shù)據(jù)也表明，使用短鏈脂肪酸來(lái)對(duì)抗食物過(guò)敏的潛力。有研究發(fā)現(xiàn)，口服丁酸可以顯著抑制牛奶過(guò)敏小鼠模型中的急性皮膚過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏癥狀評(píng)分、腸道通透性增加、抗β乳球蛋白IgE、IL-4和IL-10的產(chǎn)生，表明丁酸對(duì)食物過(guò)敏的保護(hù)作用。

2、益生菌

益生菌是指攝入一定數(shù)量能夠給宿主帶來(lái)健康益處的活性微生物。免疫耐受是食物過(guò)敏的主要治療靶點(diǎn)。有證據(jù)支持益生菌可以在免疫耐受網(wǎng)絡(luò)的不同水平發(fā)揮作用：1）調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能，比如增加丁酸的產(chǎn)生；2）與腸細(xì)胞相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)非免疫和免疫耐受機(jī)制，非免疫耐受機(jī)制包括調(diào)節(jié)腸道通透性和黏液厚度，免疫耐受機(jī)制包括刺激分泌型免疫球蛋白A和β-防御素的產(chǎn)生；3）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子反應(yīng)。

使用選定的益生菌菌株刺激人外周血單核細(xì)胞是研究這些微生物對(duì)免疫細(xì)胞影響的常用實(shí)驗(yàn)工具。將人外周血單核細(xì)胞與植物乳桿菌和青春雙歧桿菌共同培養(yǎng)可增加調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子IL-10和IFN-γ的產(chǎn)生。將益生菌混合物（干酪乳桿菌、乳酸乳球菌、嗜酸乳桿菌、唾液乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌、乳雙歧桿菌和長(zhǎng)雙歧桿菌）添加到食物過(guò)敏兒童的外周血單核細(xì)胞培養(yǎng)物中，可以刺激Th1細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的增加。給食物過(guò)敏兒童補(bǔ)充該益生菌混合物3個(gè)月，其外周血單核細(xì)胞中T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖增加，IgE的產(chǎn)生減少。研究人員使用腸道上皮細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞共培養(yǎng)模型體外模擬腸道黏膜免疫系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)益生菌短雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌可以抑制促炎細(xì)胞因子IL-23和IL-17的激活。

該領(lǐng)域另一個(gè)常用的實(shí)驗(yàn)工具是使用食物過(guò)敏動(dòng)物模型。在卵清蛋白致敏的小鼠模型中，口服嬰兒雙歧桿菌可以降低血清中卵清蛋白特異性的IgE和IgG1水平以及脾臟細(xì)胞Th2細(xì)胞因子的釋放。此外，腸道菌群分析表明，益生菌介導(dǎo)的保護(hù)作用是通過(guò)糞球菌和理研菌的大量富集來(lái)實(shí)現(xiàn)的?？诜∷崴缶軌蝻@著改善β-乳球蛋白致敏小鼠的過(guò)敏性反應(yīng)癥狀，增加小鼠脾臟中分泌型IgA的水平。給新生無(wú)菌小鼠單一補(bǔ)充干酪乳桿菌可調(diào)節(jié)其對(duì)牛奶蛋白的過(guò)敏易感性。其它研究也觀察到了類似的結(jié)果，他們?cè)讦?乳球蛋白致敏小鼠中觀察到，補(bǔ)充嬰兒雙歧桿菌后IgE、IL-4和IL-13的濃度下降?？诜环N由嗜熱鏈球菌、短雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌、副干酪乳桿菌和保加利亞乳桿菌組成的復(fù)合益生菌可以顯著降低食物過(guò)敏小鼠的Th2免疫反應(yīng)，并預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)。同樣，將來(lái)自致敏小鼠的脾臟細(xì)胞與益生菌混合物共培養(yǎng)，可以減少過(guò)敏原刺激的IL-13和IL-5的產(chǎn)生，增加IFN-γ和IL-10的產(chǎn)生。在牛奶過(guò)敏小鼠模型中，鼠李糖乳桿菌具有免疫調(diào)節(jié)作用。補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌可以抑制Th2反應(yīng)，比如減少過(guò)敏反應(yīng)分?jǐn)?shù)和降低血清中牛奶蛋白特異性的IgG1水平，同時(shí)促進(jìn)IFN-γ和牛奶蛋白特異性的IgG2a水平。同樣，在β-乳球蛋白致敏小鼠模型中，在深度水解酪蛋白配方奶粉中添加鼠李糖乳桿菌可以顯著降低過(guò)敏反應(yīng)以及IL-4、IL-5、IL-13和特異性IgE的產(chǎn)生。

有少數(shù)臨床試驗(yàn)調(diào)查了益生菌在預(yù)防或治療食物過(guò)敏方面的潛力，這種潛力具有菌株特異性而且在兒童中表現(xiàn)得更明顯。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，補(bǔ)充添加有干酪乳桿菌和乳雙歧桿菌的低敏配方奶粉12個(gè)月并沒(méi)有改善牛奶過(guò)敏兒童對(duì)牛奶蛋白的免疫耐受獲得率。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，含有益生菌鼠李糖乳桿菌的深度水解酪蛋白配方奶粉能夠加速牛奶過(guò)敏兒童免疫耐受性的獲得。干預(yù)12個(gè)月后，使用深度水解酪蛋白配方奶粉干預(yù)的兒童中53.6%不再過(guò)敏，而使用含有鼠李糖乳桿菌的深度水解酪蛋白配方奶粉干預(yù)的兒童中81.5%不再過(guò)敏。隨后的研究比較了健康嬰兒和牛奶過(guò)敏嬰兒在使用含有或不含有鼠李糖乳桿菌的深度水解酪蛋白配方奶粉干預(yù)前后腸道菌群的差異，表明食物耐受的嬰兒腸道中布勞特氏菌屬和羅斯氏菌屬細(xì)菌更多，短鏈脂肪酸丁酸的濃度更高，因此研究人員推測(cè)這些菌屬中的特定菌株的獲得與食物耐受有關(guān)。另一項(xiàng)在嬰兒人群中進(jìn)行的3年隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)了含有鼠李糖乳桿菌的深度水解酪蛋白配方奶粉干預(yù)后牛奶過(guò)敏治愈率更高，其它特應(yīng)性表現(xiàn)的發(fā)生率更低。這些效應(yīng)至少部分是通過(guò)鼠李糖乳桿菌對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)以及通過(guò)促進(jìn)產(chǎn)丁酸的腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。同樣，濕疹和/或牛奶過(guò)敏兒童接受含有鼠李糖乳桿菌的深度水解酪蛋白配方奶粉干預(yù)，對(duì)于減輕炎癥和胃腸道癥狀有好處。

益生菌也被認(rèn)為可以增強(qiáng)免疫治療的有效性?？诜庖忒煼ㄊ悄壳把芯孔疃嗟闹委煶掷m(xù)性食物過(guò)敏的方法，其原理是基于反復(fù)口服和腸道暴露于抗原通常會(huì)導(dǎo)致耐受。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳桿菌聯(lián)合花生口服免疫治療18個(gè)月后，受試者對(duì)花生脫敏率更高。研究人員對(duì)參與該項(xiàng)研究的56名益生菌聯(lián)合口服免疫治療的患者中的48位進(jìn)行了追蹤調(diào)查，在治療結(jié)束4年后，他們?nèi)阅軌虺曰ㄉ粫?huì)造成嚴(yán)重后果，研究人員稱這種狀態(tài)為“持續(xù)無(wú)反應(yīng)性”。但是由于該研究缺乏單獨(dú)使用益生菌和單獨(dú)采用口服免疫治療的對(duì)照，所以益生菌的具體療效尚不清楚。

值得注意的是，關(guān)于益生菌與食物過(guò)敏的研究仍然有限，還需要更多的數(shù)據(jù)支持。

3、益生元、合生元和糞菌移植

益生元是一種不可消化的食物成分，可以選擇性地促進(jìn)宿主腸道有益細(xì)菌的生長(zhǎng)和活性。例如，纖維是一種益生元，許多腸道細(xì)菌利用纖維作為其營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，從而產(chǎn)生短鏈脂肪酸，而短鏈脂肪酸被認(rèn)為有助于抑制過(guò)敏性炎癥反應(yīng)。益生元經(jīng)常被添加到嬰兒配方奶粉中。有效的益生元在上消化道不會(huì)被消化或吸收，它們進(jìn)入大腸后被腸道微生物選擇性地利用，具有促進(jìn)健康的作用。少數(shù)臨床研究表明嬰兒補(bǔ)充益生元對(duì)食物過(guò)敏的發(fā)生沒(méi)有影響。然而，有個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)哮喘和濕疹的風(fēng)險(xiǎn)降低了。

益生菌和益生元的組合被稱為合生元。糞菌移植是指將健康人糞便中的功能菌群移植到患者腸道中，重建患者的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療，例如艱難梭菌感染的結(jié)腸炎患者的治療。針對(duì)食物過(guò)敏的合生元和糞菌移植試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

雖然目前的數(shù)據(jù)還不足以推薦任何一種方法用于預(yù)防和治療食物過(guò)敏，但是每一種方法都表現(xiàn)出了巨大的潛力。考慮到食物過(guò)敏的復(fù)雜病因和過(guò)程，采用多種方法的組合來(lái)預(yù)防和治療食物過(guò)敏可能比單一的方法更加有效。

總結(jié)

腸道菌群可能成為治療和預(yù)防食物過(guò)敏的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)。研究結(jié)果令人鼓舞，但還需要更多的數(shù)據(jù)以更好地確定調(diào)節(jié)飲食-腸道微生物-免疫系統(tǒng)軸對(duì)抗食物過(guò)敏的潛力。腸道微生物與免疫系統(tǒng)之間的交互作用可以通過(guò)腸道菌群組成直接發(fā)生，也可以通過(guò)其代謝產(chǎn)物（比如短鏈脂肪酸）的作用間接發(fā)生。腸道微生物-免疫系統(tǒng)軸的正向調(diào)節(jié)可通過(guò)促進(jìn)上皮完整性、腸道通透性、黏液產(chǎn)生、耐受性樹突細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化、細(xì)胞因子產(chǎn)生和漿細(xì)胞釋放分泌性IgA來(lái)對(duì)抗食物過(guò)敏的發(fā)生。

這些發(fā)現(xiàn)要應(yīng)用于人類仍有許多需要了解的地方，還需要更進(jìn)一步地了解腸道微生物對(duì)導(dǎo)致過(guò)敏原致敏和食物過(guò)敏的免疫機(jī)制的影響。對(duì)嚴(yán)重食物過(guò)敏人群進(jìn)行縱向研究和干預(yù)試驗(yàn)將有助于填補(bǔ)這一知識(shí)的空白。對(duì)食物過(guò)敏高危兒童的腸道微生物組進(jìn)行評(píng)估將推動(dòng)個(gè)性化干預(yù)，以維持或恢復(fù)腸道菌群的健康狀態(tài)。深入了解營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物或益生菌如何影響腸道菌群和免疫系統(tǒng)，將有助于建立一種精準(zhǔn)的食物過(guò)敏治療方法。