前言

非小細胞肺癌以手術(shù)、放療、化療與生物靶向以及綜合治療為主；三維或四維精準(zhǔn)放療技術(shù)的應(yīng)用，既增加了腫瘤控制，又減少了正常組織損傷，使放療的作用越來越明顯和重要。 然而，從臨床經(jīng)驗和研究結(jié)果來看，通過增加治療強度來提高腫瘤控制，進一步改善治療療效似乎到了一個瓶頸，而通過減少正常組織損傷來改善療效仍有提升的空間。 因此，本文將探討在肺癌精準(zhǔn)放療中，如何去面對進一步減少放射性損傷改善生存質(zhì)量和提高腫瘤療效的挑戰(zhàn)。

一、減少 NSCLC放療中放射性肺損傷重要性

在胸部腫瘤放療時，肺組織不可避免會受到照射，導(dǎo)致或多或少的放射性肺損傷。 由于肺組織的生物學(xué)特征的特殊性，在受低劑量照射后就很容易喪失其通氣功能，而隨后的照射劑量的增加，只是導(dǎo)致肺纖維化的嚴重程度不同而已。 在2Gy可見肺組織損傷，而在100-120Gy時甚至也不出現(xiàn)空洞壞死等。 因此，將肺組織損傷的特征總結(jié)如下：

1.正常成人肺或肺功能由約3億個肺泡組成和完成，其肺泡表面積約為50~100m2，與纏在肺泡的毛細血管網(wǎng)完成通氣功能。 肺泡主要由不能增殖的I 型上皮細胞和分泌肺表面活性物質(zhì)為主II型上皮細胞組成，肺泡壁還有一些巨噬細胞和淋巴細胞及成纖維細胞，及少許結(jié)蹄組織等，通過毛細血管的內(nèi)皮細胞與肺泡I型細胞完成氣體交換功能。 雖然 I型肺泡上皮細胞數(shù)僅占約 5%，但占肺泡表面積的95%；而且不能再生，損傷后的修復(fù)將由II型細胞和成纖維化細胞完成，屬于非功能性的纖維化修復(fù)，即使修復(fù)其通氣功能也不復(fù)存在。

2.從放療后肺組織損傷的病理生理來看，放射性肺損傷并不是完全直接針對I型細胞的損傷所致，更容易受傷是肺泡II型細胞，首先是細胞內(nèi)的肺表面活性物質(zhì)分泌到肺泡內(nèi)和血流中；其次是肺泡細胞和毛細血管內(nèi)皮損傷，以及毛細血管細胞壁水腫等使?jié)B出到肺泡內(nèi)增加，導(dǎo)致肺泡塌陷和毛細血管梗塞等，從而進一步破壞肺泡和使I型細胞缺氧死亡，加重肺泡的破壞導(dǎo)致放射性肺損傷。 如果為個體免疫反應(yīng)過度者，將導(dǎo)致癥狀性放射性肺炎，使其損傷將進一步擴大。

3.肺組織的通氣功能隨劑量增加而逐步消失，但在一定劑量后為纖維化性的損傷。Gopal等 將一氧化碳彌散功能 （DLCO）與肺DVH參數(shù)比較，顯示 DLCO 的變化與肺局部所受劑量明顯相關(guān)，當(dāng)劑量<10Gy時，DLCO 喪失0%。 而10~20Gy 時，肺DLCO喪失逐步增加至 72%，>20Gy 的肺DLCO逐步喪失達90%。 因而肺組織是非常容易受到損傷，當(dāng)照射2Gy時用分子生物檢測手段就可發(fā)現(xiàn)損傷，當(dāng)照射20Gy出現(xiàn)臨床病理性損傷改變時，而肺功能也已喪失約 70%，而這損傷劑量還遠低于腫瘤控制劑量。

4.放射性肺損傷的損傷與修復(fù)是復(fù)雜而漫長的病理病生過程，而I型細胞是維持肺功能且損傷后不能修復(fù)，其修復(fù)是非功能性的纖維化修復(fù)，也就是說其通氣功能不復(fù)存在，因而胸部放療中保護或減少低劑量肺體積的照射更顯重要。

5.癥狀性放射性肺炎為放射性肺炎分級內(nèi)的≥2級者，文獻報道從15%~36%不等 。 由于分級以癥狀嚴重程度為主要指標(biāo)，除了本身肺功能外，與肺的照射體積或肺損傷的體積大小相關(guān)，特別是低劑量照射的肺體積。 我們醫(yī)院≥2級放射性肺炎發(fā)生率由10年前的32%減少到現(xiàn)在的17%，而且以 2級放射性肺炎為主，這也說明通過對肺照射體積或低劑量肺照射體積管理嚴格，肺損傷就可以降下來。從文獻報道的放射性肺炎發(fā)生率高低不同，而報道高者與在進行放射性損傷研究者有關(guān)。 因為部分癥狀較輕的2 級放射性肺炎可以不需激素治療，給予對癥處理可以好轉(zhuǎn)，這部分人不僅可被常規(guī)隨診遺漏，也說明減低肺照射體積是更好的肺保護。

6.同步放化療時的肺損傷明顯增加，除化療本身對肺損傷作用外，組織致敏和協(xié)同損傷是同步放化療損傷增加的主要原因 。 這也提示胸部放療中，特別是同步放化療時保護肺泡免受或少受照射的重要性，更關(guān)注低劑量肺照射體積時可達到更好減少肺損傷。

7.盡管我們在臨床中發(fā)現(xiàn)有放射性肺炎者的腫瘤都消退好，但放射性肺炎癥狀較重者和放射性肺炎治療中反復(fù)者的預(yù)后差，而且放射性肺炎的近期死亡率也約10%左右，還會因肺功能損傷導(dǎo)致較遠期死亡，從而影響腫瘤的長期治療效果。 Inoue等 回顧1988-1998年191例胸部放療患者，49%有放射性肺炎或改變，其中69例（36%）較輕，25例（13%）較重者，在無、較輕和較重的3年生存率分別為33.4%、38.2%和0%（Ｐ=0.0028）。 總之，由于肺組織結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特征的特殊性，肺損傷成為胸部腫瘤放療時影響療效的重要因素，其預(yù)防遠比治療重要，因而應(yīng)用個體化放療方案來減少損傷是提高腫瘤療效的關(guān)鍵之一。

二、如何實施措施減少放射性肺損傷

由于放射性肺損傷的修復(fù)是屬于非功能性的纖維化性修復(fù)，在20Gy照射后肺功能已大部分消失。因而這就要求我們除有精準(zhǔn)的確定靶區(qū)范圍外，還要減少不必要的區(qū)域或體積的照射，才能達到更少損傷的精準(zhǔn)放療。 為達到此目標(biāo)，需要更精準(zhǔn)和綜合性的實施一系列減少肺損傷的措施，現(xiàn)根據(jù)經(jīng)驗歸納為如下。

1.首先要對病情有較全面了解和制定治療方案，包括基礎(chǔ)肺功能和合并基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、老年性慢性支氣管炎和肺氣腫等，特別是在同步放化療者更需重視。

2.除關(guān)注化療本身的肺損傷外，特別是在同步放化療時，組織致敏和協(xié)同損傷會導(dǎo)致更重的毒性和損傷的原因。 在文獻報道的臨床治療結(jié)果中，序貫放化療的≥3級不良反應(yīng)多數(shù)報道5%~6%，而同步放化療達25%，甚至?xí)摺?/span>

3.由于人體免疫功能對腫瘤細胞有一定的殺傷作用，因而亞臨床病變是以腫瘤為中心的向心性擴散，其擴散性和擴散距離是有限的位于在實體腫瘤周圍，多數(shù)報道亞臨床灶的發(fā)生概率約為5%~8%間。亞臨床病變對放射線相對敏感，上呼吸道和上消化道腫瘤的亞臨床40Gy可控制約70%以上，50Gy達90%以上，其總劑量和分割劑量遠低于控制GTV所需劑量，因而宜開始就給予CTV和 GTV的區(qū)別對待。由于其擴散性和擴散距離是有限的，而作為循證醫(yī)學(xué)來源的研究結(jié)果樣本數(shù)相對仍較小，樣本數(shù)小就會標(biāo)準(zhǔn)差大，因而個人認為目前的CTV 外放參數(shù)應(yīng)足夠。在特殊情況下，CTV外放范圍可考慮更小，甚至因靶區(qū)太大和 IV病變或早期病變不考慮。

4.肺淋巴引流方向是向心性引流，從病灶淋巴管至肺門淋巴結(jié)，之后到縱隔和隆突下，常規(guī)不逆向引流至另一部分肺門，因而外科手術(shù)時也不進行這部分的肺門淋巴結(jié)的清掃。 除左下肺癌是對側(cè)縱隔轉(zhuǎn)移為主除外，一般不向?qū)?cè)縱隔引流轉(zhuǎn)移 。 為了減少肺組織不必要的照射，就須對這部分肺門和不常規(guī)引流的縱隔給予保護。 從肺門解剖來看，右上下葉開口有中間段支氣管相距，但僅長約1~1.5cm的下斜走向；而左肺門的上下開口相連。 因此，在靶區(qū)設(shè)計時，要以每 1mm必爭累積來保護同側(cè)正常肺門，減少不必要的照射體積。

5.掌握更多CT、MRI和PET/CT 等的診斷技能和知識，用到放療靶區(qū)的制定和確定中。 即使 PET/CT  定位時，也需綜合其形態(tài)學(xué)和腫瘤生物學(xué)和轉(zhuǎn)移規(guī)律等，確定和區(qū)分SUV值高的轉(zhuǎn)移性和慢性淋巴結(jié)炎，后者的SUV值也許會更高或很高，否則不必要的靶區(qū)范圍將增大很多。 伴有肺不張或阻塞性肺炎時，行增強CT或MRI或PET/CT 能增加準(zhǔn)確性和減少照射范圍。

6.CTV（亞臨床）是顯微鏡下不能發(fā)現(xiàn)的病灶，是通過腫瘤生物學(xué)特性和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)規(guī)律等總結(jié)和確定的。 在確定CTV后，還需要根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)對不會有亞臨床擴散的區(qū)域給予適當(dāng)調(diào)整，如血管壁、心包、椎體筋膜和縱隔胸膜等，為減少不必要的照射范圍以每 1mm必爭來累積。

7.肺癌術(shù)后放療的靶區(qū)范圍，根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移規(guī)律以及可能的淋巴結(jié)引流確定，包括容易失敗的部位確定。 主要包括殘端、隆突下和同側(cè)縱隔，左下肺為對側(cè)上縱隔，須強調(diào)的是要保護好同側(cè)的正常肺門。 加上照射劑量為50Gy或稍低，僅在術(shù)后化療后新出現(xiàn)腫大淋巴結(jié)或淋巴結(jié)增大者，可局部給予加量10Gy。 同時在做計劃時做到遠離葉切除者規(guī)定的肺V20的20%和全肺切除<6%~8%，這樣會更好得到術(shù)后放療帶來的益處。

8.較孤立位于下肺、肺外帶和膈頂，以及隆突尖的腫瘤，可能隨呼吸腫瘤移動度大，建議用 4DCT定位，無條件者做模塊在模擬機下校隊照射野，避免盲目外擴帶來的不準(zhǔn)確和不必要的照射。

9.物理師做計劃和醫(yī)師評價計劃時，需遵循寧愿小體積肺高劑量照射，不要大體積低劑量肺照射的原則，即使?fàn)奚恍┻m形度，如少用大斜野或盡量不用水平野，以及射野方向要努力集中等來減少 V20以下的肺照射體積，更好的發(fā)揮精準(zhǔn)放療技術(shù)的效果。 我們經(jīng)驗顯示治療計劃經(jīng)醫(yī)師評價并提出優(yōu)化后，不少能再次減少V10 和V20的體積約2%~5%，甚至極少數(shù)達10%左右，因為醫(yī)師還需要從臨床和放射生物學(xué)角度來評價和提出優(yōu)化。 早期肺癌放療時同樣也需要做到每 1%相爭，積少存多的減少 V20以下體積，這不僅減少肺損傷和更好生存質(zhì)量，也為之后的多次放療提供可能性，由于多數(shù)行放療者存在肺功能差、年齡大和合并癥多等，以及現(xiàn)在多原發(fā)肺癌發(fā)病率增加等。

10.建議40~50Gy時行二程計劃，這不僅可減少損傷，還能增加治療精準(zhǔn)性。 因為亞臨床40~50Gy 時的控制率已達70%~90%以上，而且其擴散概率僅為5%~8% 。 因此，可在不減少腫瘤控制下進一步減少損傷。 建議在腫瘤縮小明顯者，縮野后繼續(xù)GTV照射，縮小不明顯者只針對GTV照射，照射體積將只有原1/3或1/2左右。

11.同步腫瘤加量放療技術(shù)不僅具有物理學(xué)和放射生物學(xué)雙重優(yōu)勢，也體現(xiàn)治療開始就區(qū)別對待了 CTV 和GTV，使這些優(yōu)勢發(fā)揮到臨床治療中。 我們的經(jīng)驗顯示能比常規(guī)計劃要減少肺V20 照射體積約為3%~5% 。 因此，在GTV或 GTVnd明確者建議應(yīng)用此技術(shù)，加上二程治療計劃將能更好減少損傷和提高腫瘤控制。

12.由于再發(fā)的原發(fā)性非小細胞肺癌的增加，建議在早期肺癌也使用同步加量技術(shù)，不僅能減少肺組織照射，還可以減少文獻報道的8%頑固性胸部疼痛和近10%肋骨骨折，以及周邊大血管和支氣管的劑量和損傷。 由于為早期肺癌，亞臨床相對中晚期者要少，可用ITV為PGTV照射，中央型肺癌還建議減少總劑量和分割劑量。 這樣不僅減少了肺損傷，也為再次或多次治療提供保證。

13.正確理解和使用目前的肺照射體積限量參數(shù)（肺DVH），它們僅是評價肺損傷的最重要的指標(biāo)之一。 大家知道， 胸部放療的肺V20體積 30%~31% ，肺葉切除20%和全肺切除6%~8% 參數(shù)是來自較早期三維適形結(jié)果，當(dāng)時的樣本數(shù)也相對較小。 而隨時間的發(fā)展，治療中發(fā)現(xiàn)這些參數(shù)越顯不足，低劑量肺的體積更顯重要，特別是在同步放化療的協(xié)同損傷時。 因此，建議在胸部放療減少肺組織體積照射時，把使用的這些DVH參數(shù)只作為不可逾越或需遠離的警戒線，以每1%DVH必爭累積來減少肺照射體積，只有更好沒有最好。

小結(jié)

在精準(zhǔn)放療肺癌的時代， 除精準(zhǔn)放療技術(shù)（IMRT、4-DCT、圖像引導(dǎo)）外，更重要的是在確定或勾畫治療靶區(qū)，需點點滴滴的每1mm必爭的累積來減少不必要的照射范圍。 做或評價放療計劃時，應(yīng)遵循寧愿小體積肺高劑量，不要大體積低劑量肺照射的原則，即使?fàn)奚恍┻m形度，也要做到肺照射體積每1%之爭，而且把目前使用的肺DVH參數(shù)只作為不可逾越和需遠離的警戒線。 需集合精準(zhǔn)的治療理念和豐富的診斷與腫瘤學(xué)及放射生物學(xué)知識，藝術(shù)性的個體化實施放療，才能達到肺組織照射更少，在改善生存質(zhì)量的同時提高腫瘤控制。