逃不掉的相容性

包材相容性：各液體劑型重點研究關(guān)注內(nèi)容之一，最近N年研發(fā)熱詞之一……研究的總體思路是藥物與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性和藥物的給藥途徑對人體安全的風(fēng)險。

 生產(chǎn)系統(tǒng)相容性：生產(chǎn)管路等，需要提供相容性良好的數(shù)據(jù)，除常規(guī)的研究外，要注意管路浸出離子，各種添加劑等的研究，應(yīng)該按照ICH各指導(dǎo)原則提供研究資料.....

金屬元素雜質(zhì)：需要按照ICH相關(guān)要求對金屬元素雜質(zhì)進(jìn)行研究，區(qū)別不同劑型，原輔料包材等引入金屬元素雜質(zhì)的可能性......

給藥器具相容性：如霧化裝置和樣品相容性、注射劑輸注過程相容性、口服溶液使用中和量杯等各種相容性研究……

縱觀世界各國對藥品包裝材料、元素雜質(zhì)等方面的管理規(guī)范，以美國和歐盟要求最為完備，深入研究它們的技術(shù)性法規(guī)文件，可以發(fā)現(xiàn)其對高風(fēng)險藥品的容器密封系統(tǒng)及其他相容性要求更是嚴(yán)謹(jǐn)。比如美國發(fā)布的人用藥和生物制品容器密封系統(tǒng)工業(yè)指南和歐盟的塑料類包裝材料指南。除了要求包裝組件和構(gòu)造材料的內(nèi)容外，更注重藥品與包裝材料安全性息息相關(guān)的可提取物和可浸出物的評估。

另外，美國藥典、歐洲藥典和日本藥典的通則中均有關(guān)于包材相容性研究的指導(dǎo)原則可以借鑒。中國藥典20版征求意見稿也加入了金屬元素雜質(zhì)研究的詳細(xì)要求。

在元素雜質(zhì)法規(guī)正式實施前，我們在檢測時一般用重金屬檢查法。比如USP231重金屬限量檢查法，

它實際上就是一種通過比色法測定藥品中重金屬的半定量方法。以后會面臨逐漸淘汰。

自2008年美國藥典專家小組建議使用新的章節(jié)取代當(dāng)前的重金屬章節(jié)，用新的方法測定這些元素，直到2010年USP232和233兩個章節(jié)公布，232規(guī)定了24種元素的PDE并進(jìn)行了分類，風(fēng)險評估上按照劑型和是否人為添加的基本原則。233規(guī)定了兩種檢測方法，ICPOES和ICPMS，后者比前者擁有更高的靈敏度。

最終于2018年1月1日，F(xiàn)DA和ICH將這套新的元素評價系統(tǒng)正式實施。

24種元素被分為4類，分別是1類、2A、2B和3類，按照劑型和是否有意添加來進(jìn)一步的評估需要考察的元素。如果是原輔料、設(shè)備、工藝中含有或使用到按照有意添加來進(jìn)行評估，如果沒有則按照劑型分類考察。正常情況下一個劑型需要考察的元素通常在20個元素以上。

近年來，我國也先后發(fā)布了一些包裝材料的相容性指導(dǎo)原則，內(nèi)容有涉及到玻璃、塑料、彈性密封件等的具體文件。

先看幾個概念，第一個是管道、包材、輸液過程相容性：簡單的說，就是包材或其他部件對藥品的影響和藥品對包材或其他部件的影響。他們之間的關(guān)系是相互的，是辯證的。

相容性部分從項目開始小試的時候即要進(jìn)行，除了制劑常規(guī)檢查項目外（比如有關(guān)物質(zhì)、含量，可見異物，不溶性微粒等）還需要研究金屬元素和各種添加劑（玻璃包材遇到特殊PH值需要加測電鏡掃描），常規(guī)指標(biāo)各公司自己在進(jìn)行小試或者生產(chǎn)后，均可自己進(jìn)行，其中金屬元素和各種添加劑等研究一般企業(yè)因為設(shè)備以及人員問題，都無法進(jìn)行，需要委托，第三方相容性研究也是特指幾部分，涉及到的儀器有電鏡，ICP-MS,GC-MS,HPLC-MS,HPLC,GC等等。

    第二個概念是模擬試驗，那么與之相匹配的一個概念是可提取物。模擬實驗又叫提取試驗，是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝或其他組件材料進(jìn)行的提取試驗?？商崛∥锞褪窃谶@種條件提取出來的化合物或元素。

第三個重要概念相互作用研究，它又包括三個方面。分別是遷移實驗、吸附試驗和可浸出物。與模擬試驗不同，對于相互作用研究首先要有個認(rèn)識，藥品與包裝間的相互作用不足以產(chǎn)生不可接受變化藥品或包裝質(zhì)量的影響。

相互作用研究強度和相互作用試驗設(shè)計取決于藥品各自不同的理化狀態(tài)。對非固體藥品：相互作用的風(fēng)險需要根據(jù)每個藥品進(jìn)行廣泛和適宜的研究。相互研究可包括：遷移研究，比如監(jiān)測塑料材質(zhì)中的物質(zhì)遷移入藥品；吸附研究以評價由于吸附而導(dǎo)致的藥品量的減少。

第四個重要概念是可提取物和可浸出物它們之間的關(guān)系?，二者之間存在著交集關(guān)系，可提取物因為條件劇烈一般大于可提取物的范疇，可浸出物也可以超出可提取物的范疇。為什么呢，因為有些相互作用只有在穩(wěn)定性研究時才能被發(fā)現(xiàn)，所以包材相容性要結(jié)合穩(wěn)定性試驗進(jìn)行，任何發(fā)現(xiàn)的變化都可能是相互作用引起的。對于可提取物和可浸出物在研究對象和方法上是又明顯的區(qū)別的。

從安全性的角度，主要有兩個方面。與制劑直接接觸的部件需要重點研究，那么與制劑非直接接觸的部件也需要考慮，具體的要評估風(fēng)險。

從各個部件的組成材料角度看，需要考察的材料有玻璃、金屬、塑料、橡膠、硅膠等等。

從工藝中的接觸部件角度，無非包括三個方面，生產(chǎn)系統(tǒng)、包材、給藥器具。

對高風(fēng)險制劑必須進(jìn)行藥品與包裝材料的相容性研究，用研究結(jié)果證實包裝材料與制劑具有良好的相容性，或是所選包裝材料用于其制劑是安全的。

研究流程大致這樣：1 信息收集，2 信息整合，這兩個也可以看做一步，3 實驗方案設(shè)計，4 模擬實驗，5 遷移實驗，6 總結(jié)評估等。

收集的信息需要進(jìn)行整合，整合除了考慮部件信息外，還要結(jié)合藥品處方組成和工藝、產(chǎn)品規(guī)格、存儲條件、給藥途徑、給藥方式、配伍方式和每日最大臨床實用劑量等信息。

根據(jù)以上信息，篩選出各個部件可能的添加物和元素雜質(zhì)，另外再結(jié)合一些行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

接下來一個非常重要的工作就是AET的計算，AET的計算方法可以參考ICH Q3C和Q3D，以及EMA發(fā)布的遺傳毒性雜質(zhì)指南來進(jìn)行，計算過程相對比較繁瑣復(fù)雜，甚至有些添加成分查不到任何毒性數(shù)據(jù)。這個時候需要評估一下該成分的毒性了，最終可以根據(jù)相似結(jié)構(gòu)的化合物毒性來確定限度。指導(dǎo)原則里還給出了另外一種算法，就是使用SCT算法，這種計算方法對于制劑規(guī)格比較大情況對檢測儀器的靈敏度要求很高。對于毒性特別強的物質(zhì)，需要根據(jù)具體情況制定更低的可接受限度。

根據(jù)整理的信息確定下來研究的內(nèi)容，按照法規(guī)的要求制定實驗方案。過程中注意數(shù)據(jù)完整性，研究內(nèi)容的全面性、科學(xué)性等。

使用ICP-MS這樣的無機質(zhì)譜來監(jiān)測元素雜質(zhì)的水平。下面這張圖是我們對某玻璃制劑的元素全掃描，原子質(zhì)量從4~300，幾乎涵蓋了元素周期表中所有元素，和空白做對比，看一下是否存在未考慮到的有害元素雜質(zhì)。在注射液生產(chǎn)過程中很容易造成污染，導(dǎo)致藥液中某個或某幾個元素超標(biāo)。因此注射劑的金屬元素研究是必須的，尤其是pH值偏酸偏堿或者有一些特殊輔料的。

玻璃的模擬試驗可以參考美國藥典1660玻璃內(nèi)表面耐受性評估指南中加速脫片試驗方法。給了3種模擬溶劑，試驗溫度和時間。我們在做玻璃模擬時要結(jié)合藥液的生產(chǎn)工藝中的極端條件，根據(jù)情況調(diào)整pH和時間等條件。

塑料類材料主要是聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯等高分子材料，研究表明，高分子塑料對藥物的影響主要表現(xiàn)在對藥物的吸附作用、添加劑的浸出、降解產(chǎn)物、透氣透濕性及元素雜質(zhì)浸出等方面。目前常使用的輸液容器以聚丙烯材質(zhì)為主，因為聚氯乙烯材質(zhì)的輸液容器對部分藥物有較強的吸附性。塑料材質(zhì)組件同樣需要考察元素雜質(zhì)的浸出，也需要使用ICP-MS對塑料類材質(zhì)考察Ba、Cu、Pb 、Cr、Cd、Se、Al等金屬元素的檢出情況。 

藥品中一般使用的是丁基膠塞，丁基膠塞化學(xué)穩(wěn)定性好，但其成分復(fù)雜，應(yīng)該重點從這樣幾個方面來考察。

一是落屑，丁基膠塞在潔凈度、雜質(zhì)含量以及對藥物的抽提性等方面都比天香橡膠有明顯的優(yōu)點，但膠塞的耐穿刺落屑性能卻遜于天然膠塞。落屑對溶液的澄明度和不溶性微粒等指標(biāo)有直接影響，對用藥安全存在隱患。

第二點要關(guān)注的是吸附，丁基膠塞與注射液接觸時，可能會吸附溶液中的有效成分而導(dǎo)致藥物濃度下降，影響其藥理作用。例如對抑菌劑三氯叔丁醇的吸附，可使其抑菌效能降低，影響藥品質(zhì)量。

第三點膠塞依然要關(guān)注元素雜質(zhì)的浸出。主要根據(jù)膠塞的常用填充劑成分，常見的浸出元素有Mg，Ca，Zn，Si，Ti，Fe，Al等

第四點，和塑料研究相同，有機的添加劑是膠塞相容性研究的考察重點。右邊是膠塞中常見的添加劑種類，一方面從供應(yīng)商提供的成分組成去考慮，另一方面需要對提取物進(jìn)行全掃描分析。例如膠塞中常添加炭黑，那么我們就不得不采用較高靈敏度的方法對多環(huán)芳烴進(jìn)行考察。

各種相容性研究的內(nèi)容，它不是個簡單的指標(biāo)，還要涉及到藥品本身的一些基礎(chǔ)知識，對藥學(xué)的了解和相關(guān)性占到一半以上，說到底它還是一個藥學(xué)研究過程中的問題，藥學(xué)問題就要用藥學(xué)的思維來進(jìn)行。良好的相容性研究可以幫助選擇包材，選擇合適的生產(chǎn)線，提前免除大生產(chǎn)樣品的不合格導(dǎo)致的時間物料人員浪費等等。

另各種相容性研究需要和處方工藝篩選以及生產(chǎn)良好的結(jié)合，需要制劑人員，質(zhì)量人員一起制定相關(guān)方案，有條件的企業(yè)自己進(jìn)行，沒有條件需要委托專業(yè)的第三方，自己的技術(shù)人員需要和專業(yè)的第三方技術(shù)人員多溝通。

   本文形成及相關(guān)研究內(nèi)容由衷的感謝雙峰格雷斯海姆醫(yī)藥包裝（鎮(zhèn)江）有限公司及姚文震老師、江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司及朱銀華博士以及Thermo Fisher應(yīng)用工程師王艷萍老師的大力支持及幫助。

    本文作者陳端騰老師簡介，南京恒道醫(yī)藥科技有限公司包材相容性實驗室主管，在藥品研發(fā)的有機雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)、金屬元素雜質(zhì)研究、包材及生產(chǎn)管道相容性等方面有豐富經(jīng)驗和實施案例，熟悉金屬元素以及包材相容性等方面各國要求和法規(guī)，所負(fù)責(zé)或直接參與各類型液體制劑相關(guān)研究的品種30余項，其中最近3年經(jīng)過審批和通過的劑型眾多，包括注射劑、口服溶液劑、滴眼劑、吸入溶液、原料藥金屬元素等等。  

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