一種治療尪痹的中藥及其制備方法和應(yīng)用的制作方法

劉雁輝 2019-02-24

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專利名稱：一種治療尪痹的中藥及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種治療尪痹的中藥及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：
“尪痹”是我國著名的中醫(yī)專家焦樹德在1981年提出的中醫(yī)新病名，是指關(guān)節(jié)變形、腫大、僵硬、筋縮肉卷、難以伸屈、骨質(zhì)受損的痹證，尪痹由于人體正氣不足，陰陽失調(diào)，臟腑虛損，肌表經(jīng)絡(luò)受風(fēng)、寒濕熱邪的侵襲，或由外傷、瘀血、痰濁混滯，使氣血經(jīng)絡(luò)為病邪閉阻而發(fā)病，尤以肝腎虧損、邪氣侵襲、內(nèi)舍筋骨的特點。尪痹包括西醫(yī)學(xué)中具有關(guān)節(jié)疼痛、變形的一類疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、大骨節(jié)病、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎等，但以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最為多見。尪痹除有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、沉重及游走竄痛等風(fēng)濕痹共有的癥狀外，它還具有病程較長，疼痛多表現(xiàn)為晝輕夜重，痛發(fā)骨內(nèi)。輕者關(guān)節(jié)變形，骨質(zhì)受損，僵直踡攣，不能屈伸，重者肢體功能受限，生活不能自理。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎慢性炎癥不僅限于關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織，可伴有關(guān)節(jié)外的心、肺、血管等器官和組織系統(tǒng)性損害。故該癥是一種能使人致殘的嚴(yán)重危害人們健康的疾病，其發(fā)病時疼痛難忍，綿延不愈，被稱為“不死的癌癥”。西藥也沒有較好的藥品，第一線藥物即非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥(如扶他林、消炎痛，布洛芬等)與第二線藥物(氯喹，柳氮磺胺吡啶、青霉胺，金諾芬)及皮質(zhì)激素。這些藥物對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療不能達到根治，僅能夠控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病程不致于進展，具有保護關(guān)節(jié)的功能，避免關(guān)節(jié)的破壞或進一步破壞。但是，這些藥物副作用發(fā)生率高，容易引起并發(fā)癥，同樣使用非甾體抗炎藥，其類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)癥是其它骨性關(guān)節(jié)炎的2倍。
目前，市場上各種治療此類疾病的藥物，效果均不是很理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療尪痹的中藥，該中藥的療效確切、毒副作用小、服用方便。
本發(fā)明還提供了該中藥的制備方法。
本發(fā)明中藥是由下述重量份配比的原料與藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的地黃160-280熟地160-280續(xù)斷120-210 制附子120-210獨活80-140 骨碎補120-210 桂枝80-140 淫羊藿120-210防風(fēng)80-140 威靈仙120-210皂角刺80-140 羊骨160-280 白芍96-168 制狗脊120-210知母120-210 伸筋草80-140 紅花80-140。
上述原料的重量份配比優(yōu)選地黃235.3 熟地235.3 續(xù)斷176.5 制附子176.5獨活117.7 骨碎補176.5 桂枝117.7 淫羊藿176.5防風(fēng)117.7 威靈仙176.5皂角刺117.7羊骨235.3 白芍141.2 制狗脊176.5知母176.5 伸筋草117.7紅花117.7。
上述原料的重量份配比還優(yōu)選地黃170 熟地180 續(xù)斷130 制附子130獨活140 骨碎補140 桂枝90 淫羊藿130防風(fēng)100 威靈仙130皂角刺90 羊骨170 白芍105 制狗脊130知母130 伸筋草100紅花100。
上述原料的重量份配比還優(yōu)選地黃280 熟地260 續(xù)斷200 制附子190獨活130 骨碎補180 桂枝140 淫羊藿195防風(fēng)120 威靈仙190皂角刺125羊骨270 白芍155 制狗脊195知母200 伸筋草120紅花120。
上述原料的重量份配比還優(yōu)選地黃180 熟地160 續(xù)斷150 制附子130獨活140 骨碎補200 桂枝110 淫羊藿190 防風(fēng)130 威靈仙130皂角刺125 羊骨260 白芍150 制狗脊180 知母180 伸筋草120紅花120。
上述原料的重量份配比還優(yōu)選地黃200 熟地230 續(xù)斷170 制附子150獨活90 骨碎補160 桂枝120 淫羊藿145防風(fēng)90 威靈仙170皂角刺85 羊骨210 白芍120 制狗脊210知母120 伸筋草140紅花80。
由于尪痹是因人體正氣不足，陰陽失調(diào)，臟腑虛損，肌表經(jīng)絡(luò)受風(fēng)、寒濕熱邪的侵襲，或由外傷、瘀血、痰濁混滯，使氣血經(jīng)絡(luò)為病邪閉阻而發(fā)病，尤以肝腎虧損、邪氣侵襲、內(nèi)舍筋骨的特點。本發(fā)明中藥方中以附片、骨碎補、淫羊藿、補骨脂、羊骨補肝腎、壯腰脊、強筋骨、益元氣、填精髓、利仰俯。獨活、桂枝、防風(fēng)、威靈仙等散風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)，更用皂角刺、伸筋草，紅花等活血通絡(luò)，止痛除痹方輔藥佐以知母、白芍、生熟地等養(yǎng)血榮筋，和陰以制陽，監(jiān)制其他藥物剛燥之敝。如是邪正兼顧，剛?cè)嵯酀?，對痹癥中肝腎不足，邪氣內(nèi)羈筋骨尤為恰當(dāng)。其臨床應(yīng)用為外痹體虛、關(guān)節(jié)疼痛、局部腫大，僵硬畸形，屈伸不利，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨性關(guān)節(jié)炎，大骨節(jié)病，結(jié)核性關(guān)節(jié)炎等。療效較好。
本發(fā)明制劑可以按照本領(lǐng)域的常規(guī)工藝制備成任何藥劑學(xué)上可接受的口服藥物劑型。優(yōu)選片劑、顆粒劑、膠囊劑、微丸、軟膠囊或速溶分散片。
本發(fā)明中的輔料為藥劑學(xué)上可接受的輔料，例如淀粉、乳糖、糊精、倍他環(huán)糊精、硬脂酸鎂、滑石粉、阿司帕坦、交聯(lián)聚乙烯吡洛烷酮、甜菊甙、微粉硅膠、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、氫化蓖麻油、十八烷基富馬酸鈉或PEG-6000或羧甲基淀粉鈉等。優(yōu)選倍他環(huán)糊精、糊精、微晶纖維素。
本發(fā)明的膠囊劑可按如下制備方法制成取以上十七味藥材，加水煎煮兩次，第一次煎煮1-4小時，第二次煎煮1-4小時。合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10-1.25(50℃)的清膏。取清膏加輔料制粒，選粒，充填，制備成膠囊，即得。
本發(fā)明制劑還可按如下制備方法制成微丸取以上十七味藥材，加水煎煮兩次，第一次煎煮1-4小時，第二次煎煮1-4小時。合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.19-1.25(50℃)的清膏。取清膏加輔料，制備微丸，干燥，包衣，充填膠囊，即得。
本發(fā)明的軟膠囊劑可以按如下方法制備取以上十七味藥材，加水煎煮2-3次，每次1-4小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成流浸膏，放冷，加入乙醇使藥液乙醇濃度達到50％-80％，低溫靜置8-24小時，取上清液濃縮至流浸膏，噴霧干燥得干膏粉。將此干膏粉加入適宜輔料或溶劑得內(nèi)容物，用壓丸機將內(nèi)容物充填、壓合于軟膠囊殼中，然后通過洗丸、干燥、選丸、分裝等工序既得尪痹軟膠囊。
本發(fā)明制劑還可按如下制備方法制成分散片取以上十七味藥材，加水煎煮2-3次，每次1-4小時，合并煎液，濾過，濃縮濾液至流浸膏，放冷，加入乙醇使藥液乙醇濃度達到50％-75％，低溫靜置12-24小時，取上清液濃縮至清膏，將所得清膏與適宜輔料制備成尪痹分散片。
本發(fā)明制劑在臨床上的適應(yīng)癥為補肝腎，強筋骨，祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)。用于肝腎不足，風(fēng)濕阻絡(luò)所致的尪痹，癥見肌肉、關(guān)節(jié)疼痛，局部腫大，僵硬畸形，屈伸不利，腰膝酸軟，畏寒乏力；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎見有上述證侯者。具體可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、膝骨關(guān)節(jié)炎等。
本發(fā)明尪痹膠囊劑為0.40克/粒，使用時，一次6粒，一日3次。
本發(fā)明尪痹微丸膠囊劑為0.55克/粒，使用時，一次5粒，一日3次。
本發(fā)明尪痹軟膠囊劑為0.5克/粒，使用時，一次6粒，一日3次。
本發(fā)明尪痹分散片劑為0.5克/粒，使用時，一次6片，一日3次。

具體實施例方式 實施例1 地黃235.3 熟地235.3 續(xù)斷176.5 制附子176.5獨活117.7 骨碎補176.5 桂枝117.7 淫羊藿176.5防風(fēng)117.7 威靈仙176.5皂角刺117.7羊骨235.3 白芍141.2 制狗脊176.5知母176.5 伸筋草117.7紅花117.7。
按常規(guī)方法制成中藥制劑。
實施例2 地黃170 熟地180 續(xù)斷130 制附子130獨活140 骨碎補140 桂枝90 淫羊藿130防風(fēng)100 威靈仙130皂角刺90 羊骨170 白芍105 制狗脊130知母130 伸筋草100紅花100。
制備方法如下取以上十七味藥材，加水煎煮兩次，第一次煎煮2小時，第二次煎煮4小時。合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10-1.25(50℃)的清膏。取清膏加糊精噴霧制粒，選粒，充填，制備成膠囊，即得。
實施例3(原料以g計) 地黃280 熟地260 續(xù)斷200 制附子190獨活130 骨碎補180 桂枝140 淫羊藿195防風(fēng)120 威靈仙190皂角刺125羊骨270 白芍155 制狗脊195知母200 伸筋草120紅花120 制備方法如下取以上十七味藥材，加水煎煮兩次，第一次煎煮2小時，第二次煎煮1小時。合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10-1.25(50℃)的清膏。取清膏加糊精，制備微丸，干燥，包衣，充填膠囊，即得。
實施例4(原料以g計) 地黃180 熟地160 續(xù)斷130 制附子130獨活140 骨碎補200 桂枝110 淫羊藿190防風(fēng)130 威靈仙130皂角刺125羊骨260 白芍150 制狗脊180知母180 伸筋草120紅花120。
制備方法如下取以上十七味藥材，加水煎煮3次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20-1.30(80℃)的流浸膏，放冷，加入乙醇使藥液乙醇濃度達到50％-80％，低溫靜置12小時，取上清液濃縮至清膏，噴霧干燥得干膏粉。經(jīng)常規(guī)工序制成軟膠囊。
實施例5(原料以g計) 地黃280 熟地260 續(xù)斷200 制附子190獨活130 骨碎補180 桂枝140 淫羊藿195防風(fēng)120 威靈仙190皂角刺125羊骨270 白芍155 制狗脊195知母200 伸筋草120紅花120 制備方法如下取以上十七味藥材，加水煎煮3次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20-1.30(80℃)的清膏，放冷，加入乙醇使藥液乙醇濃度達到50％-75％，低溫靜置18小時，取上清液濃縮至清膏，將所得清膏與乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡洛烷酮和羧甲基淀粉鈉混合制備成尪痹分散片。
實施例6(原料以g計) 地黃200 熟地230 續(xù)斷170 制附子150獨活90 骨碎補160 桂枝120 淫羊藿145防風(fēng)90 威靈仙170皂角刺85 羊骨210 白芍120 制狗脊210知母120 伸筋草140紅花80。
制備方法如下取以上十七味藥材，加水煎煮兩次，第一次煎煮2小時，第二次煎煮4小時。合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10-1.25(50℃)的清膏。取清膏加糊精噴霧制粒，選粒，充填，制備成膠囊，即得。
經(jīng)臨床實驗證實，本發(fā)明中藥制劑對本發(fā)明尪痹具有顯著的療效，而且毒副作用小，服用方便。具體實驗資料如下實驗一尪痹沖劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要藥效學(xué)研究實驗二尪痹片主要藥效學(xué)試驗實驗三尪痹顆粒III期臨床實驗總結(jié)報告實驗四尪痹片III期臨床實驗總結(jié)報告尪痹沖劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要藥效學(xué)研究尪痹沖劑是遼寧本溪制藥三廠與中醫(yī)學(xué)會合作研制的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中成藥，85年已獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)文號，為申請中成藥品種保護及更好地向患者宣傳該藥的作用效果。本文將尪痹沖劑作了如下藥效學(xué)研究。
一、實驗材料 (一)藥物和試劑尪痹沖劑由遼寧本溪制藥三廠提供，牛II型膠原由Sigma公司生產(chǎn)。強的松、可的松國產(chǎn)。2、4-二硝基氯苯國產(chǎn)。芬必得，中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn)。氫化可的松國產(chǎn)。
(二)動物小白鼠，瑞士種，體重18-22克，雌雄各半。大白鼠Wister系，體重160±20克，雌雄各半，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物中心提供，豚鼠350±40克，由首都醫(yī)科大學(xué)動物飼養(yǎng)場提供。
二、方法和結(jié)果 (一)對實驗性關(guān)節(jié)炎的治療 1、對牛II型膠原誘發(fā)大鼠關(guān)節(jié)炎的作用取大鼠50只，按體重平均分成五組①對照組②芬必得組③尪痹沖劑大劑量組④尪痹沖劑中劑量組⑤尪痹沖劑小劑量組。大鼠乙醚麻醉下，以牛II型膠原400ug加Freund’s完全佐劑0.1毫升(內(nèi)含死結(jié)核桿菌0.25毫克)注射于左后足墊內(nèi)注射膠原加佐劑當(dāng)日開始給藥，中藥尪痹沖劑28天，西藥芬必得21天，水對照組給水28天。注射前及注射后5、10、15、18、21、24、28、34天分別測定左右足趾容積一次。
左足水對照組18天足趾腫脹明顯增高，芬必得組明顯受到抑制，但停藥后一周(28天)又有所回升。尪痹沖劑大、中、小三劑量與水對照組比明顯腫脹受到抑制，24天內(nèi)不及芬必得組，但28天未見腫脹回升的現(xiàn)象，說明尪痹沖劑對變態(tài)反應(yīng)性關(guān)節(jié)腫脹療效較穩(wěn)定。中藥尪痹沖劑無毒副作用，可較長時間用藥，從而更顯示出長期效應(yīng)的優(yōu)勢。
右足的趨勢與左足一致，但西藥芬必得組24天(即停藥3天)腫脹出現(xiàn)大幅度升高，中藥尪痹沖劑大、中、小劑量組比較穩(wěn)定。(見圖表所示) 2、對甲醛關(guān)節(jié)炎腫脹的抑制作用大鼠50只隨機分為5組①對照組②芬必得組③尪痹沖劑大劑量組④尪痹沖劑中劑量組⑤尪痹沖劑小劑量組。藥后40分鐘分別于大鼠足腱膜下注入2.5％甲醛0.1毫升。致炎后2、4、6、24、48、72、96小時分別測定足腫脹程度。(結(jié)果見表) 2、溶血素測定小鼠腹腔注射20％綿羊血細(xì)胞0.2毫升/只，免疫后第四天去眼球取血得血清，按新藥(西藥)免疫調(diào)節(jié)藥物藥理學(xué)試驗指南中的方法進行溶血素測定，結(jié)果見表。
尪痹沖劑對小鼠溶血素產(chǎn)生的影響 (四)鎮(zhèn)痛試驗 1.鎮(zhèn)痛實驗 ①熱板法試驗前灌胃尪痹沖劑浸膏，按23.14克/公斤，11.57克/公斤、5.78克/公斤，強痛定0.06克/公斤，對照組灌同體積的水，分別用熱板法測定給藥后0，20，40，60，80，100和120分鐘不同時間的鎮(zhèn)痛效果。
(二)活血通絡(luò)的作用 1、對毛細(xì)血管通透性的影響按Whittle法進行實驗，小鼠預(yù)防給中藥尪痹沖劑大、中、小三個劑量組及西藥強的松組5天，第6天給藥后30分鐘，尾靜脈注射伊文斯蘭，腹腔注入0.7％冰乙酸鹽水0.2毫升/只，15分鐘后腹腔液測定光密度值，結(jié)果見表。
尪痹沖劑對血管通透性的影響 (三)對免疫功能的影響 1、對2、4-二硝基氯苯(DNCB)所致小鼠耳廓皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)的影響。
取小鼠50只，隨機分成西藥強的松組，水對照組，中藥尪痹沖劑大、中、小三個劑量組。分組后用5％DNCB乙醇液涂布于小鼠腹部皮膚致敏。次日，1％DNCB加涂一次.致敏前一天開始給藥，每日一次，連續(xù)9天致敏7天后用1％DNCB(溶于橄欖油中)涂右耳，24小時加一次，48小時后兩側(cè)耳朵稱重，求兩耳重量差。結(jié)果見表尪痹沖劑抗遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)作用

圖1為大鼠右足對牛II型膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)腫脹大小與時間的圖圖2為大鼠左足對牛II型膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)腫脹大小與時間的圖尪痹證藥物對牛II型膠原加佐劑誘發(fā)大鼠關(guān)節(jié)炎腫脹的抑制作用與水對照組左右足趾腫脹大小比較*P＜0.05 **P＜0.01 尪痹證藥物對大鼠甲醛關(guān)節(jié)炎腫脹的抑制作用尪痹沖劑對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(熱板法) 與水對照組比較*P＜0.05 **P＜0.01 ②扭體法各組分別按熱板法給藥，給藥40分鐘后，每只動物腹腔注射0.6％的冰醋酸0.2毫升，即刻觀察15分鐘內(nèi)開始扭體時間及扭體次數(shù)。
尪痹沖劑對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(扭體法) 與水對照組比較*P＜0.05 **P＜0.01 毛細(xì)血管通透性試驗結(jié)果表明尪痹大劑量抑制率為38％(染料光密度為0.217±0.099)，尪痹中劑量抑制率為49.1％(染料光密度為0.178±0.065)，強的松組的抑制率為36.8％(染料光密度為0.221±0.092)與水對照組(染料光密度為0.350±0.082)比較P＜0.01。
2、4-二硝基氯苯(DNCB)誘發(fā)遲發(fā)型超敏反應(yīng)結(jié)果表明強的松組，尪痹大劑量及中劑量組與水對照組比較分別P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05，有抑制遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的作用。
溶血素測定結(jié)果表明，尪痹大劑量組和氫化可的松與水對照組比較分別P＜0.01，有抑制溶血素產(chǎn)生的作用。
鎮(zhèn)痛試驗表明，熱板法，強痛定20分鐘起效，而尪痹沖劑大、中劑量100到120分鐘才能起效，推測尪痹沖劑可能是通過調(diào)節(jié)機體鎮(zhèn)痛因素起作用。扭體法結(jié)果表明，尪痹沖劑中劑量有抑制化學(xué)致痛作用，但效果不如強痛定。與水對照組比P＜0.01。
結(jié)論尪痹沖劑試驗結(jié)果表明該藥有抑制牛II型膠原及甲醛誘發(fā)大鼠足趾腫脹的作用，效果偏慢但療效穩(wěn)定，對試驗性小鼠毛細(xì)血管通透性的改變僅中劑量有作用；對藥物誘發(fā)的皮膚遲發(fā)性變態(tài)性反應(yīng)三劑量均有明顯的抑制作用；對小鼠產(chǎn)生抗體僅大劑量有作用；熱板法和扭體法鎮(zhèn)痛試驗顯示尪痹沖劑有鎮(zhèn)痛作用但時間偏晚。
尪痹片主要藥效學(xué)試驗摘要尪痹片對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有明顯的抑制作用；對二甲苯致小鼠耳腫脹有明顯的抑制作用；對角叉菜膠致大鼠足腫脹有顯著的對抗作用；熱板法和扭體法試驗證明尪痹片具有一定的鎮(zhèn)痛作用。上述結(jié)果提示，尪痹片對各種類型的炎癥及疼痛反應(yīng)有較強的抑制作用。
試驗?zāi)康? 通過多種抗炎、鎮(zhèn)痛試驗，驗證尪痹片的抗炎鎮(zhèn)痛活性。
試驗材料 1、藥物尪痹片，每素片重0.5g，相當(dāng)于1.82g生藥，由本溪第三制藥廠提供，批號990503。取素片適量加水配成所需濃度。祛風(fēng)止痛膠囊，每粒重0.3g，咸陽步長制藥有限公司生產(chǎn)，批號991212。
2、試劑卡介苗，由長春生物制品研究所提供(為凍干粉針劑)，批號991207。
佐劑的配制按2∶1取液體石蠟和羊毛脂，加熱混合，攪拌均勻，高壓滅菌20分鐘，冷卻后，每1ml加入卡介苗6mg制成。組織胺，中科院上海生化所生產(chǎn)，試驗前用生理鹽水配成0.1％溶液。
伊文思蘭，F(xiàn)luKa進口分裝，配成2％的生理鹽水溶液。
角叉菜膠，遼寧生醫(yī)藥工業(yè)研究院提供，臨用前1天用生理鹽水配成1％溶液。
3、動物 Wistar大鼠，雄性，體重130-160g。昆明種小鼠，雌雄兼用，體重20±2g。均由沈陽藥科大學(xué)動物室提供。合格證號遼實動字033。
試驗方法及結(jié)果一、對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的抑制作用取上述雄性大鼠50只，按體重隨機分成5組，每組10只。即空白對照組(等容量生理鹽水)、祛風(fēng)止痛膠囊組(0.64g/kg)和尪痹片大、中、小三個劑量組(1.08g/kg、0.54g/kg和0.27g/kg)。于藥前在每只大鼠左后足踝關(guān)節(jié)皮內(nèi)注射佐劑0.1ml，然后開始給藥，每天1次，連續(xù)21天。于藥后1、3、7、11、13、和19天測左后足踝關(guān)節(jié)周長1次，于藥后9、11、13、15、17、19和21天測右后足踝關(guān)節(jié)周長1次，與給藥前正常足踝關(guān)節(jié)周長之差作為腫脹度，各組間進行t檢驗，結(jié)果見表1-1和表1-2。
表1-1對佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹度的影響(左側(cè))n＝10，x±SD 與對照組比較*P＜0.05，其他組間比較P＞0.05 表1-2對佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹度的影響(右側(cè))n＝10，x±SD n＝10，x±SD，與對照組比較P＞0.05，其他組間比較P＞0.05。
結(jié)果表明，對照組大鼠左后足踝關(guān)節(jié)于注射佐劑后當(dāng)日即開始腫脹，第3天已明顯腫脹，持續(xù)1周后進一步腫脹，且對側(cè)(右側(cè))踝關(guān)節(jié)也輕度腫脹。尪痹片連續(xù)用藥21天，大劑量組和中劑量組對大鼠作用較為明顯，左后足踝關(guān)節(jié)腫脹度明顯小于對照組(P＜0.05)。其作用與祛風(fēng)止痛膠囊相當(dāng)。對右后足踝關(guān)節(jié)的繼發(fā)性腫脹，各給藥組，雖有一定的抑制作用，但由于對照組腫脹度不明顯，未顯示明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。
二、對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用取雄性小鼠50只，按體重隨機分成5組，每組10只。即空白對照組(等容量水)，祛風(fēng)止痛膠囊組(0.92g/kg)和尪痹片大、中、小三個劑量組(1.54g/kg、0.77g/kg和0.39g/kg)。每天給藥1次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后1小時，右耳涂二甲苯致炎，致炎后20分鐘，脫臼處死動物，在左右耳相同部位用直徑7mm打孔器切下耳片，用扭力天平稱重，以左右耳重量差作為腫脹度，進行組間t檢驗。結(jié)果見表2。
表2對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響(x±SD) 與對照組比較，*P＜0.05 **P＞0.01。
結(jié)果表明，尪痹片大、中劑量組明顯抑制二甲苯誘發(fā)的小鼠耳腫脹(P＜0.05，P＜0.01)，說明本品對二甲苯引起的急性炎癥形成有一定的抑制作用，且優(yōu)于祛風(fēng)止痛膠囊。
三、對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的抑制作用取40只大鼠，隨機分成5組，每組8只，分組與劑量同試驗一。每天給藥1次，連續(xù)給藥3天。末次藥前，用軟尺測每只大鼠右后足踝關(guān)節(jié)部位周長。末次給藥1小時后，在大鼠右后足踝關(guān)節(jié)皮下注射角叉菜膠0.1ml，之后，分別測定1、2、3、4、5小時右后足踝關(guān)節(jié)周長，與給藥前周長之差值作為腫脹度，進行t檢驗。結(jié)果見表3。
表3對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響n＝8 與對照組比較，*P＜0.05 **P＜0.01。
結(jié)果表明，大鼠足踝部皮下注射角叉菜膠后其踝關(guān)節(jié)明顯腫脹，說明造模成功，尪痹片大、中劑量組與對照組在2、3、4小時比較差異顯著(P＜0.05，P＜0.01)，說明本品具有較強的抑制角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的作用。
四、小鼠熱板疼痛試驗取雌性小鼠，體重20±2g，分別放于金屬板上(金屬板置于溫度為55±0.5℃的恒溫水浴的水面上)。用秒表記錄小鼠放入熱板至舔后足的時間(秒)作為鼠的痛域值。挑選痛域值在5-30秒的作為試驗用小鼠。次日取上述合格小鼠50只，按其痛域值大小，隨機分為5組，組別和劑量同試驗二。每天給藥1次，連續(xù)給藥7天，末次藥后1小時，將鼠置于熱板上，記錄痛域值(秒)。一般以60秒為限，超過60秒以60秒計，計算痛域提高百分率。結(jié)果見表4。
表4痹片小鼠熱板法試驗(X±SD) 與對照組比較*P＜0.05 結(jié)果表明，尪痹片大劑量明顯延長小鼠熱板痛域值，具有一定的鎮(zhèn)痛作用，祛風(fēng)止痛膠囊的作用不明顯。
五、小鼠扭體法疼痛試驗取50只小鼠，雌雄各半，按體重和性別隨機分為5組，每組10只。組別和劑量同試驗二。給藥0.5小時后，每只動物腹腔注射0.6％冰醋酸0.2毫升，即刻觀察20分鐘內(nèi)扭體次數(shù)。結(jié)果見表5。
表5尪痹片小鼠扭體法試驗與對照組比較，*P＜0.05 **P＜0.01 結(jié)果提示，尪痹片明顯減少小鼠20分鐘內(nèi)扭體次數(shù)，具有一定的鎮(zhèn)痛作用，其作用略低于祛風(fēng)止痛膠囊。
試驗結(jié)論尪痹片對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠足腫脹有明顯抑制作用；對二甲苯致小鼠耳腫脹有明顯抑制作用；對角叉菜膠致大鼠足腫脹也有明顯的抑制作用；通過熱板法和扭體法試驗證明尪痹片具有一定的鎮(zhèn)痛作用。
參考文獻
1、中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局中藥新藥研究指南，1994；181
2、陳奇主編中藥藥理研究法學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，1996年版；364-377
尪痹顆粒III期臨床實驗總結(jié)報告
尪痹顆粒是國家三類新藥痹病系列藥之一，為風(fēng)濕病學(xué)會協(xié)定處方，治療中醫(yī)風(fēng)濕病中的肝腎兩虛證候。該藥被選為國家基本藥物，中藥保護品種和“醫(yī)保”用藥，按國家要求，需對本藥進行臨床療效再評價，并進行安全性考察，特進行III期臨床實驗。我們自2000年8月至2001年4月，由風(fēng)濕病學(xué)會組織全國12家醫(yī)院進行開放式臨床觀察，共觀察患者432例，其中試驗組326例，對照組106例，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。
一般材料
一、病例來源本組共432例，其中住院病人112例，門診病人320例。
二、性別兩組患者性別比較，見表1
表1兩組患者性別比較
試驗組與對照組比較X2＝0.28577 P＞0.05
說明兩組患者在性別分布上無顯著性差異，具有可比性。
三、兩組患者年齡分布比較，見表2
表2兩組患者年齡分布比較(歲)
試驗組與對照組比較X2＝0.38467 P＞0.05
說明兩組患者在年齡分布上無顯著性差異，具有可比性。
四、兩組患者病程比較，見表3
表3兩組患者病程比較
試驗組與對照組比較X2＝3.13117 P＞0.05
說明兩組患者在病程比較上無顯著性差異，具有可比性。
五、病種分布比較，見表4
表4病種分布比較
試驗組與對照組比較X2＝3.29516 P＞0.05
說明兩組患者在病種分布上無顯著性差異，具有可比性。
六、證候程度兩組患者證候程度比較，見表5
表5兩組患者證候程度比較
試驗組與對照組比較X2＝1.80622 P＞0.05
說明兩組患者在證候程度上無顯著性差異，具有可比性。
試驗方法
一.診斷標(biāo)準(zhǔn)
(一)肝腎兩虛證
關(guān)節(jié)疼痛，局部腫大，僵硬畸形，肌肉瘦削，屈伸不利，畏寒喜暖，手足不溫，腰膝酸軟，舌經(jīng)或淡。苔薄白。脈沉細(xì)。
(二)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)尪痹(顆粒、片劑)的治療功效，選擇以下西醫(yī)病種進行臨床觀察。
1.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂診斷標(biāo)準(zhǔn))
(1)晨僵至少1小時，持續(xù)至少6周。
(2)3個或3個以上的關(guān)節(jié)腫脹，持續(xù)至少6周。
(3)腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)或近指關(guān)節(jié)腫脹6周或以上。
(4)對稱性關(guān)節(jié)腫脹。
(5)手的X線改變。
(6)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。
(7)類風(fēng)濕因子陽性。
上述7條中，具有4條或以上者可確診為RA。
2.強直性脊柱炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn))
(1)臨床標(biāo)準(zhǔn)
①下腰痛持續(xù)至少3個月，活動后可緩解，休息無改善
②腰椎在垂直和水平面的活動受限
③胸廓活動度低于相應(yīng)年齡、性別的人
(2)放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)
雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎≥2級或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎3～4級
確診符合放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和1項以上臨床標(biāo)準(zhǔn)。
3.膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(采用美國風(fēng)濕病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn))
(1)一個月以來大多數(shù)日子膝痛；
(2)X線示關(guān)節(jié)邊緣骨贅；
(3)OA性滑膜液(透明，粘性多降低，WBC＞2100個/ml)；
(4)不能查滑液者，年齡須≥40歲；
(5)晨僵≤30min；
(6)關(guān)節(jié)活動時有彈響聲。
滿足(1)(2)或(1)(3)(5)(6)或(1)(4)(5)(6)者均可診斷
二.試驗病例標(biāo)準(zhǔn)
(一)病例納入標(biāo)準(zhǔn)
1.符合上述中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)和某西醫(yī)診斷者，均可納入觀察對象。
2.年齡在18～65歲之間。
(二)病例排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)
1.不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。
2.妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者合并有心、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。
3.未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全者。
三.觀察方法
(一)藥品
1.試驗藥品尪痹顆粒、尪痹片劑，規(guī)格顆粒劑為10g/袋；片劑為0.25g，由遼寧省本溪市第三制藥廠生產(chǎn)提供。
2.對照藥品正清風(fēng)痛寧片，規(guī)格為20mg/片，由湖南正清制藥集團股份有限公司生產(chǎn)(批準(zhǔn)文號ZZ-5365湘衛(wèi)藥準(zhǔn)字1992第023069號)，本溪市第三制藥廠提供。
(二)試驗方法
1.觀察對象為住院和門診患者。
2.分組采用隨機對照方法，將病例按顆粒組∶片劑組∶對照組分配，比例為3∶3∶1。
3.給藥方法顆粒組，每次1袋，一日3次；片劑組，每次6片，一日3次；對照組，首服2片，一日3次，一周后無不良反應(yīng)加至每次3片，一日三次。
4.療程類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎，療程為2個月；膝骨關(guān)節(jié)炎，療程為1個月。
四.觀測指標(biāo)
(一)安全性觀測
1.一般體檢項目
2.血、尿、便常規(guī)檢查
3.心電圖、肝、腎功能檢查
(二)療效性觀測
1.癥狀分級標(biāo)準(zhǔn)
①關(guān)節(jié)疼痛
0分無
1分輕度疼痛，可以忍受，不影響睡眠。
2分中度疼痛，不活動也痛。
3分疼痛難以忍受，影響功能。
②關(guān)節(jié)腫脹
0分無
1分輕度腫脹，附近骨性標(biāo)志清楚。
2分腫脹與附近骨性標(biāo)志相平。
3分明顯腫脹，骨性標(biāo)志不清。
③關(guān)節(jié)壓痛
0分無。
1分在關(guān)節(jié)邊緣或觸及韌帶時重壓，病人稱有疼痛。
2分重壓病人稱有疼痛，且皺眉表示不適，活動輕度受限。
3分重度壓痛，稍有觸壓即有疼痛且退縮，被動活動嚴(yán)重受限。
④晨僵
0分無。
1分晨僵時間＜30分鐘。
2分晨僵時間≥30分鐘，＜60分鐘。
3分晨僵時間≥60分鐘。
⑤關(guān)節(jié)功能
0分功能正常。
1分輕度受限，可從事正?；顒?。
2分明顯受限，生活可自理，但不能從事一般活動。
3分活動功能喪失，生活不能自理。
⑥腰膝酸軟
0分無
1分有
⑦關(guān)節(jié)變形
0分無
1分有
⑧肌肉瘦削
0分無
1分有
癥狀輕重判定
輕度積分＜5分
中度積分6～10分
重度積分＞10分
(2)雙手握力治療前后均記錄所達到的數(shù)值(mmHg)。
(3)舌象脈象觀測。
(4)化驗指標(biāo)觀測ESR、CRP、RF、血尿酸。
(5)不良反應(yīng)觀測與治療藥可能有關(guān)的不良反應(yīng)，要詳細(xì)記錄。
癥狀療效判定
控制經(jīng)治療癥狀積分減至0分者.
顯效經(jīng)治療癥狀積分減少2分者.
有效經(jīng)治療癥狀積分減少1分者.
五.中醫(yī)癥候療效判定標(biāo)準(zhǔn)(按照中藥新藥臨床指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn))
臨床控制療后癥狀基本消失，癥狀即分0～1分。
顯效療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，癥狀即分下降≥2/3
有效療后癥狀改善，癥狀即分下降≥1/3。
無效未達到有效標(biāo)準(zhǔn)。
六.疾病療效標(biāo)準(zhǔn)(參照新藥(西藥)臨床指導(dǎo)原則)中治療風(fēng)濕性病的療效評定標(biāo)準(zhǔn)。
臨床緩解癥狀、體征消失，實驗室主要指標(biāo)恢復(fù)或接近正常。
顯效癥狀、體征基本消失，實驗室主要指標(biāo)明顯改善，下降度≥50％。
有效癥狀、體征減輕，實驗室主要指標(biāo)也有改善。
無效癥狀、體征與實驗室主要指標(biāo)無改善。
注化驗指標(biāo)計算方法血沉、C反應(yīng)蛋白，治療前數(shù)字-治療后數(shù)字/治療前數(shù)字-正常值；類風(fēng)濕因子下降≥兩個稀釋度
試驗結(jié)果
一、總療效分析兩組患者臨床總療效比較，見表6
表6兩組患者臨床療效比較
注*總有效率＝臨床控制率+顯效率+有效率
試驗組與對照組比較Ridit分析u＝1.736 P＞0.05
說明試驗組與對照組臨床總療效比較無顯著性差異。
二、癥狀療效
1、兩組患者關(guān)節(jié)疼痛治療前后療效比較，見表7
表7兩組患者關(guān)節(jié)疼痛治療前后療效比較
試驗組與對照組比較U＝1.97 P＞0.05
說明試驗組與對照組對關(guān)節(jié)疼痛療效比較無顯著性差異。
2、兩組患者關(guān)節(jié)腫脹治療前后療效比較，見表8
表8兩組患者關(guān)節(jié)腫脹治療前后療效比較
試驗組與對照組比較U＝1.574 P＞0.05
說明試驗組改善關(guān)節(jié)腫脹療效與對照組無差異。
3、兩組患者關(guān)節(jié)壓痛治療前后療效比較，見表9
表9兩組患者關(guān)節(jié)壓痛治療前后療效比較
試驗組與對照組比較Ridit分析U＝8.31 P＞0.05
說明試驗組改善關(guān)節(jié)壓痛療效與對照組無差異。
4、兩組患者關(guān)節(jié)功能障礙治療前后療效比較，見表10
表10兩組患者關(guān)節(jié)功能障礙治療前后療效比較
試驗組與對照組比較Ridit分析U＝1.96 P＞0.05
說明試驗組改善關(guān)節(jié)功能障礙療效與對照組無差異。
5、兩組患者關(guān)節(jié)晨僵治療前后療效比較，見表11
表11兩組患者關(guān)節(jié)晨僵治療前后療效比較
試驗組與對照組比較Ridit分析U＝0.47 P＞0.05
說明試驗組改善關(guān)節(jié)晨僵療效與對照組無差異。
三、兩組患者不同病種治療前后的療效比較
1.兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后療效比較，見表12
表12兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后療效比較
試驗組與對照組比較Ridit分析u＝2.297 P＜0.05
說明試驗組與對照組治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效比較有顯著性差異。
2.兩組強直性脊柱炎患者治療前后療效比較，見表13
表13兩組強直性脊柱炎患者治療前后療效比較
試驗組與對照組比較Ridit分析u＝1.80 P＞0.05
說明試驗組與對照組治療強直性脊柱炎療效比較無顯著性差異。
3.兩組骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后療效比較，見表14
表14兩組骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后療效比較
試驗組與對照組比較Ridit分析u＝1.012 P＞0.05
說明試驗組與對照組治療骨關(guān)節(jié)炎療效比較無顯著性差異。
四、兩組患者主要化驗指標(biāo)治療前后療效比較。
1.血沉治療前后療效比較，見表15
表15血沉治療前后療效比較，X±S
說明試驗組自身前后比較在降低血沉療效方面有顯著性差異；對照組自身前后比較有顯著性差異。
2.C反應(yīng)蛋白治療前后療效比較，見表16。
表16C反應(yīng)蛋白治療前后療效比較
說明試驗組自身前后比較有非常顯著性差異；對照組自身前后比較無顯著性差異。
3.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者類風(fēng)濕因子治療前后療效比較，見表17
表17類風(fēng)濕因子治療前后療效比較
說明試驗組自身前后比較無顯著性差異；對照組自身前后比較無顯著性差異。
安全性檢測
在臨床試驗中，對全部受試者進行了安全性檢測，結(jié)果見表18。
表18實驗組患者安全性檢測
不良反應(yīng)
無
討論
尪痹顆粒是由生熟地、骨碎補、淫羊藿、獨活、桂枝、紅花等藥組成，全方具有補肝腎，強筋骨，祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)之作用，該藥的適應(yīng)證候為肝腎兩虛證，主治關(guān)節(jié)腫大，變形，屈伸不利，關(guān)節(jié)強直，肌肉瘦削，行步困難，伴有腰膝酸軟，畏寒喜暖，手足不溫，舌淡苔白或白滑，脈沉細(xì)或細(xì)滑。我們在臨床中嚴(yán)格按照上述標(biāo)準(zhǔn)，進行了III期臨床試驗，III期臨床試驗結(jié)果表明
1、兩組總療效相比試驗組326例，顯效以上135例，顯效率為41.41％；有效157例，有效率為48.16％；總有效率為89.57％。對照組106例，顯效以上135例，顯效率為35.85％；有效49例有效率為46.23％；總有效率為82.08％。兩組藥物總療效相比，說明根據(jù)中醫(yī)辨證治療，其療效與對照組無顯著性差異。
2、對關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、功能障礙的改善相比
3、對血沉、反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子等實驗室指標(biāo)改善相比其療效與對照組無顯著性差異。
4、對治療各單病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎治療結(jié)果相比治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎其療效與對照組有顯著性差異；而治療強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎其療效與對照組無顯著性差異。
以上結(jié)果表明，尪痹顆粒確實具有補肝腎、強筋骨、通絡(luò)止痛的功效。
尪痹顆粒無明顯不良反應(yīng)，對心、肝、腎、血象等均無不良影響，在目前的口服劑量、療程范圍內(nèi)，用藥安全，無毒副作用，是一種治療風(fēng)濕病屬于肝腎兩虛證的安全有效的藥物。
試驗單位
中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院
上海光華醫(yī)院
上海市中醫(yī)院
河南風(fēng)濕病醫(yī)院
洛陽正骨醫(yī)院
北京積水潭醫(yī)院
遼寧中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院
甘肅省中醫(yī)院
唐山市中醫(yī)院
甘肅省中醫(yī)藥研究院
本溪市中醫(yī)院
尪痹片III期臨床實驗總結(jié)報告
尪痹片是國家三類新藥痹病系列藥之一，為風(fēng)濕病學(xué)會協(xié)定處方，治療中醫(yī)風(fēng)濕病中的肝腎兩虛證候。該藥被選為國家基本藥物，中藥保護品種和“醫(yī)?！庇盟帲磭乙?，需對本藥進行臨床療效再評價，并進行安全性考察，特進行III期臨床實驗。我們自2000年8月至2001年4月，由風(fēng)濕病學(xué)會組織全國12家醫(yī)院進行丌放式臨床觀察，共觀察患者409例，其中試驗組303例，對照組106例，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。
一般材料
一、病例來源本組共303例，其中住院病人124例，門診病人179例。
二、性別兩組患者性別比較，見表1
表1兩組患者性別比較
試驗組與對照組比較X2＝0.21566 P＞0.05
說明兩組患者在性別分布上無顯著性差異，具有可比性。
三、兩組患者年齡分布比較，見表2
表2兩組患者年齡分布比較(歲)
試驗組與對照組比較X2＝2.46108 P＞0.05
說明兩組患者在年齡分布上無顯著性差異，具有可比性。
四、兩組患者病程比較，見表3
表3兩組患者病程比較
試驗組與對照組比較X2＝5.82708 P＞0.05
說明兩組患者在病程比較上無顯著性差異，具有可比性。
五、病種分布比較，見表4
表4病種分布比較
試驗組與對照組比較X2＝0.40805 P＞0.05
說明兩組患者在病種分布上無顯著性差異，具有可比性。
六、證候程度兩組患者證候程度比較，見表5
表5兩組患者證候程度比較
試驗組與對照組比較X2＝1.05617 P＞0.05
說明兩組患者在證候程度上無顯著性差異，具有可比性。
試驗方法
一.診斷標(biāo)準(zhǔn)
(一)肝腎兩虛證
關(guān)節(jié)疼痛，局部腫大，僵硬畸形，肌肉瘦削，屈伸不利，畏寒喜暖，手足不溫，腰膝酸軟，舌經(jīng)或淡。苔薄白。脈沉細(xì)。
(二)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)尪痹(顆粒、片劑)的治療功效，選擇以下西醫(yī)病種進行臨床觀察。
1.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂診斷標(biāo)準(zhǔn))
(1)晨僵至少1小時，持續(xù)至少6周。
(2)3個或3個以上的關(guān)節(jié)腫脹，持續(xù)至少6周。
(3)腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)或近指關(guān)節(jié)腫脹6周或以上。
(4)對稱性關(guān)節(jié)腫脹。
(5)手的X線改變。
(6)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。
(7)類風(fēng)濕因子陽性。
上述7條中，具有4條或以上者可確診為RA。
2.強直性脊柱炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn))
(1)臨床標(biāo)準(zhǔn)
①下腰痛持續(xù)至少3個月，活動后可緩解，休息無改善
②腰椎在垂直和水平面的活動受限
③胸廓活動度低于相應(yīng)年齡、性別的人
(2)放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)
雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎≥2級或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎3～4級
確診符合放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和1項以上臨床標(biāo)準(zhǔn)。
3.膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(采用美國風(fēng)濕病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn))
(1)一個月以來大多數(shù)日子膝痛；
(2)X線示關(guān)節(jié)邊緣骨贅；
(3)OA性滑膜液(透明，粘性多降低，WBC＞2100個/ml)；
(4)不能查滑液者，年齡須≥40歲；
(5)晨僵≤30min；
(6)關(guān)節(jié)活動時有彈響聲。
滿足(1)(2)或(1)(3)(5)(6)或(1)(4)(5)(6)者均可診斷。
二.試驗病例標(biāo)準(zhǔn)
(一)病例納入標(biāo)準(zhǔn)
1.符合上述中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)和某西醫(yī)診斷者，均可納入觀察對象。
2.年齡在18～65歲之間。
(二)病例排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)
1.不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。
2.妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者合并有心、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。
3.未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全者。
三.觀察方法
(一)藥品
1.試驗藥品尪痹顆粒、尪痹片劑，規(guī)格顆粒劑為10g/袋；片劑為0.25g，由遼寧省本溪市第三制藥廠生產(chǎn)提供。
2.對照藥品正清風(fēng)痛寧片，規(guī)格為20mg/片，由湖南正清制藥集團股份有限公司生產(chǎn)(批準(zhǔn)文號ZZ-5365湘衛(wèi)藥準(zhǔn)字1992第023069號)，本溪市第三制藥廠提供。
(二)試驗方法
1.觀察對象為住院和門診患者。
2.分組采用隨機對照方法，將病例按顆粒組∶片劑組∶對照組分配，比例為3∶3∶1。
3.給藥方法顆粒組，每次1袋，一日3次；片劑組，每次6片，一日3次；對照組，首服2片，一日3次，一周后無不良反應(yīng)加至每次3片，一日三次。
4.療程類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎，療程為2個月；膝骨關(guān)節(jié)炎，療程為1個月。
四.觀測指標(biāo)
(一)安全性觀測
1.一般體檢項目
2.血、尿、便常規(guī)檢查
3.心電圖、肝、腎功能檢查
(二)療效性觀測
1.癥狀分級標(biāo)準(zhǔn)
①關(guān)節(jié)疼痛
0分無
1分輕度疼痛，可以忍受，不影響睡眠。
2分中度疼痛，不活動也痛。
3分疼痛難以忍受，影響功能。
②關(guān)節(jié)腫脹
0分無
1分輕度腫脹，附近骨性標(biāo)志清楚。
2分腫脹與附近骨性標(biāo)志相平。
3分明顯腫脹，骨性標(biāo)志不清。
③關(guān)節(jié)壓痛
0分無。
1分在關(guān)節(jié)邊緣或觸及韌帶時重壓，病人稱有疼痛。
2分重壓病人稱有疼痛，且皺眉表示不適，活動輕度受限。
3分重度壓痛，稍有觸壓即有疼痛且退縮，被動活動嚴(yán)重受限。
④晨僵
0分無。
1分晨僵時間＜30分鐘。
2分晨僵時間≥30分鐘，＜60分鐘。
3分晨僵時間≥60分鐘。
⑤關(guān)節(jié)功能
0分功能正常。
1分輕度受限，可從事正?；顒?。
2分明顯受限，生活可自理，但不能從事一般活動。
3分活動功能喪失，生活不能自理。
⑥腰膝酸軟
0分無
1分有
⑦關(guān)節(jié)變形
0分無
1分有
⑧肌肉瘦削
0分無
1分有
癥狀輕重判定
輕度積分＜5分
中度積分6～10分
重度積分＞10分
(2)雙手握力治療前后均記錄所達到的數(shù)值(mmHg)。
(3)舌象脈象觀測。
(4)化驗指標(biāo)觀測ESR、CRP、RF、血尿酸。
(5)不良反應(yīng)觀測與治療藥可能有關(guān)的不良反應(yīng)，要詳細(xì)記錄。
癥狀療效判定
控制經(jīng)治療癥狀積分減至0分者.
顯效經(jīng)治療癥狀積分減少2分者.
有效經(jīng)治療癥狀積分減少1分者.
五.中醫(yī)癥候療效判定標(biāo)準(zhǔn)(按照中藥新藥臨床指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn))
臨床控制療后癥狀基本消失，癥狀即分0～1分。
顯效療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，癥狀即分下降≥2/3
有效療后癥狀改善，癥狀即分下降≥1/3。
無效未達到有效標(biāo)準(zhǔn)。
六.疾病療效標(biāo)準(zhǔn)(參照新藥(西藥)臨床指導(dǎo)原則)中治療風(fēng)濕性病的療效評定標(biāo)準(zhǔn)。
臨床緩解癥狀、體征消失，實驗室主要指標(biāo)恢復(fù)或接近正常。
顯效癥狀、體征基本消失，實驗室主要指標(biāo)明顯改善，下降度≥50％。
有效癥狀、體征減輕，實驗室主要指標(biāo)也有改善。
無效癥狀、體征與實驗室主要指標(biāo)無改善。
注化驗指標(biāo)計算方法血沉、C反應(yīng)蛋白，治療前數(shù)字-治療后數(shù)字/治療前數(shù)字-正常值；類風(fēng)濕因子下降≥兩個稀釋度
試驗結(jié)果
一、總療效分析兩組患者臨床總療效比較，見表6
表6兩組患者臨床療效比較
試驗組與對照組比較Ridit分析u＝3.299 P＜0.001
說明試驗組與對照組臨床總療效比較有非常顯著性差異。
二、癥狀療效
1、兩組患者關(guān)節(jié)疼痛治療前后療效比較，見表7。
表7兩組患者關(guān)節(jié)疼痛治療前后療效比較
試驗組與對照組比較Ridit分析u＝3.426 P＜0.001
說明試驗組與對照組改善關(guān)節(jié)疼痛總療效比較有非常顯著性差異。
2、兩組患者關(guān)節(jié)腫脹治療前后療效比較，見表8。
表8兩組患者關(guān)節(jié)腫脹治療前后療效比較
試驗組與對照組比較
試驗組U＝1.96 P＞0.05
說明試驗組與對照組改善關(guān)節(jié)腫脹療效比較無顯著性差異。
3、兩組患者關(guān)節(jié)壓痛治療前后療效比較，見表9。
表9兩組患者關(guān)節(jié)壓痛治療前后療效比較
試驗組與對照組比較，Ridit分析U＝3.29 P＜0.01
說明試驗組與對照組改善關(guān)節(jié)壓痛療效比較有較顯著性差異。
4、兩組患者關(guān)節(jié)功能障礙治療前后療效比較，見表10。
表10兩組患者關(guān)節(jié)功能障礙治療前后療效比較
試驗組與對照組比較，Ridit分析U＝2.472 P＜0.05
說明試驗組與對照組改善關(guān)節(jié)功能障礙療效比較有顯著性差異。
5、兩組患者關(guān)節(jié)晨僵治療前后療效比較，見表11。
表11兩組患者關(guān)節(jié)晨僵治療前后療效比較
試驗組與對照組比較，Ridit分析U＝2.472 P＜.05
說明試驗組與對照組改善關(guān)節(jié)晨僵療效比較有顯著性差異。
三、兩組患者不同病種治療前后的療效比較。
1.兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后療效比較，見表13。
表13兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后療效比較
試驗組與對照組比較，Ridit分析U＝2.82 P＜0.01
說明試驗組與對照組治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效比較有較顯著性差異。
2.兩組強直性脊柱炎患者治療前后療效比較，見表14。
表14兩組強直性脊柱炎患者治療前后療效比較
試驗組與對照組比較，Ridit分析U＝1.927 P＞.05
說明試驗組與對照組治療強直性脊柱炎炎療效比較無顯著性差異。
3.兩組骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后療效比較，見表15
表15兩組骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后療效比較
試驗組與對照組比較，Ridit分析U＝2.1997 P＜.05
說明試驗組與對照組治療骨關(guān)節(jié)炎療效比較有較顯著性差異。
四、兩組患者主要化驗指標(biāo)治療前后療效比較。
1.血沉治療前后療效比較，見表16
表16血沉治療前后療效比較，X±S
說明試驗組在降低血沉自身前后比較有較顯著性差異；對照組自身前后比較有顯著性差異；試驗組在降低血沉療效方面與對照組比較無顯著性差異。
2.C反應(yīng)蛋白治療前后療效比較，見表17。
表17C反應(yīng)蛋白治療前后療效比較
說明試驗組自身前后比較有非常顯著性差異；對照組自身前后比較有非常顯著性差異；試驗組在降低C反應(yīng)蛋白療效方面與對照組比較無顯著性差異。
3.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者類風(fēng)濕因子治療前后療效比較，見表18
表18類風(fēng)濕因子治療前后療效比較
說明試驗組自身前后比較有非常顯著性差異；對照組自身前后比較有非常顯著性差異；試驗組在降低類風(fēng)濕因子療效方面與對照組比較無顯著性差異。
安全性檢測
在臨床試驗中，對全部受試者進行了安全性檢測，結(jié)果見表20。
表20實驗組患者安全性檢測
不良反應(yīng)
無
討論
尪痹片是由生熟地、骨碎補、淫羊藿、獨活、桂枝、紅花等藥組成，全方具有補肝腎，強筋骨，祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)之作用，該藥的適應(yīng)證候為肝腎兩虛證，主治關(guān)節(jié)腫大，變形，屈伸不利，關(guān)節(jié)強直，肌肉瘦削，行步困難，伴有腰膝酸軟，畏寒喜暖，手足不溫，舌淡苔白或白滑，脈沉細(xì)或細(xì)滑。我們在臨床中嚴(yán)格按照上述標(biāo)準(zhǔn)，進行了III期臨床試驗，III期臨床試驗結(jié)果表明
1、兩組總療效相比試驗組326例，顯效以上135例，顯效率為41.41％；有效157例，有效率為48.16％；總有效率為89.57％。對照組106例，顯效以上135例，顯效率為35.85％；有效49例有效率為46.23％；總有效率為82.08％。兩組藥物總療效相比，u＝3.299 P＜0.001。說明用尪痹片治療風(fēng)濕病，其療效優(yōu)于對照組。
2、對關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能障礙的改善相比試驗組與對照組改善關(guān)節(jié)疼痛總療效比較，P＜0.001有非常顯著性差異；試驗組與對照組改善關(guān)節(jié)腫脹，P＞0.05，無顯著性差異；試驗組與對照組改善關(guān)節(jié)功能障礙療效比較，P＜0.05有顯著性差異。對改善晨僵療效比較P＜0.05，有顯著性差異。
3、對血沉、反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子等實驗室指標(biāo)改善相比試驗組在降低血沉療效方面與對照組比較無顯著性差異。
4、對治療各單病試驗組與對照組治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效比較P＜0.01，有較顯著性差異。試驗組與對照組治療強直性脊柱炎炎癥療效比較，P＞0.05無顯著性差異。試驗組與對照組治療骨關(guān)節(jié)療效比較P＜0.05有顯著性差異。
以上結(jié)果表明，尪痹片確實具有補肝腎、強筋骨、通絡(luò)止痛的功效，對類風(fēng)濕治療效果最好，骨關(guān)節(jié)炎次之。
尪痹片無明顯不良反應(yīng)，對心、肝、腎、血象等均無不良影響，在目前的口服劑量、療程范圍內(nèi)，用藥安全，無毒副作用，是一種治療風(fēng)濕病屬于肝腎兩虛證的安全有效的藥物。
試驗單位
中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院
上海光華醫(yī)院
上海市中醫(yī)院
河南風(fēng)濕病醫(yī)院
洛陽正骨醫(yī)院
北京積水潭醫(yī)院
遼寧中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院
甘肅省中醫(yī)院
唐山市中醫(yī)院
甘肅省中醫(yī)藥研究院
本溪市中醫(yī)院
權(quán)利要求
1.一種治療尪痹的中藥，其特征在于它是由下述重量份配比的原料與藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的
地黃160-280熟地160-280續(xù)斷120-210
制附子120-210 獨活80-140 骨碎補120-210
桂枝80-140 淫羊藿120-210 防風(fēng)80-140
威靈仙120-210 皂角刺80-140 羊骨160-280
白芍96-168 制狗脊120-210 知母120-210
伸筋草80-140 紅花80-140。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥，其特征在于原料的重量份為
地黃235.3 熟地235.3 續(xù)斷176.5
制附子176.5獨活117.7 骨碎補176.5
桂枝117.7 淫羊藿176.5防風(fēng)117.7
威靈仙176.5皂角刺117.7羊骨235.3
白芍141.2 制狗脊176.5知母176.5
伸筋草117.7紅花117.7。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥，其特征在于原料的重量份為
地黃170 熟地180 續(xù)斷130
制附子130獨活140 骨碎補140
桂枝90 淫羊藿130防風(fēng)100
威靈仙130皂角刺90 羊骨170
白芍105 制狗脊130知母130
伸筋草100紅花100。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥，其特征在于原料的重量份為
地黃280 熟地260 續(xù)斷200
制附子190獨活130 骨碎補180
桂枝140 淫羊藿195防風(fēng)120
威靈仙190皂角刺125羊骨270
白芍155 制狗脊195知母200
伸筋草120紅花120。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥，其特征在于原料的重量份為
地黃180 熟地160 續(xù)斷130
制附子130獨活140 骨碎補200
桂枝110 淫羊藿190防風(fēng)130
威靈仙130皂角刺125羊骨260
白芍150 制狗脊180知母180
伸筋草120紅花120。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的中藥，其特征在于其中的輔料為淀粉、乳糖、糊精、倍他環(huán)糊精、硬脂酸鎂、滑石粉、阿司帕坦、交聯(lián)聚乙烯吡洛烷酮、交聯(lián)聚羧甲纖維素鈉、甜菊甙、微粉硅膠、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、氫化蓖麻油、十八烷基富馬酸鈉、PEG-6000或羧甲基淀粉鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的中藥，其特征在于該中藥為膠囊劑、微丸膠囊、軟膠囊或分散片。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的中藥的制備方法，其特征在于包括下列步驟
取以上十七味藥材，加水煎煮兩次，第一次煎煮1-4小時，第二次煎煮1-4小時。合并煎液，濾過，濾液濃縮至25-50℃時測的相對密度為1.10-1.25的清膏。取清膏加輔料噴霧制粒，選粒，充填，制備成膠囊，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的中藥的制備方法，其特征在于包括下列步驟
取以上十七味藥材，加水煎煮兩次，第一次煎煮1-4小時，第二次煎煮1-4小時。合并煎液，濾過，濾液濃縮至25-50℃時測的相對密度為1.10-1.25的清膏。取清膏加輔料，制備微丸，干燥，包衣，充填膠囊，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的中藥，其特征在于它是按下述方法制備而成的
取以上十七味藥材，加水煎煮2-3次，每次1-4小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至流浸膏，放冷，加入乙醇使藥液乙醇濃度達到50％-80％，低溫靜置12-24小時，取上清液濃縮至流浸膏，噴霧干燥得干膏粉。將此干膏粉加入適宜輔料或溶劑得內(nèi)容物，用壓丸機將內(nèi)容物充填、壓合于軟膠囊殼中，然后通過洗丸、干燥、分裝等工序即得軟膠囊。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的軟膠囊，其特征在于該軟膠囊制劑的囊殼組成為明膠、甘油、山梨醇、PEG-400、水、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、焦亞硫酸鈉或食用色素中的一種或幾種。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的軟膠囊，其特征在于內(nèi)容物基質(zhì)是天然植物油、PEG-400、PEG-6000、吐溫-80、甘油、丙二醇、蜂蠟、PVP、HPMC、CMC、PVA或EC中的一種或幾種。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的軟膠囊，其特征在于主藥與基質(zhì)的比例為1∶0.5-10。
14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的中藥，其特征在于它是按以下制備方法制成的
取以上十七味藥材，加水煎煮2-3次，每次1-4小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮為流浸膏，放冷，加入乙醇使藥液乙醇濃度達到50％-80％，低溫靜置8-24小時，取上清液濃縮至清膏，將所得清膏與適宜輔料制備成尪痹分散片。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的中藥，其特征在于它是按以下制備方法制成的將權(quán)利要求14制備的清膏噴霧干燥得干膏粉，將此干膏粉過篩，加入適宜輔料，混勻、直接壓片。
16.根據(jù)權(quán)利要求7所述的中藥，其特征在于它是按以下制備方法制成的將權(quán)利要求14制備的清膏加入輔料制粒后，整粒，壓片即得。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的中藥，其特征在于所用輔料包括填充劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的中藥，其特征在于主藥、填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑的比例為5-80∶5-40∶10-20∶0-10∶0-1。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的中藥，其特征在于填充劑為乳糖或微晶纖維素，崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡洛烷酮或交聯(lián)聚羧甲纖維素鈉，助流劑為膠體二氧化硅，潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、氫化蓖麻油、十八烷基富馬酸鈉或PEG-6000。
20.根據(jù)權(quán)利要求14、15或16所述的中藥，其特征在于所制片劑為未包衣的或包衣的。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的中藥，其特征在于包衣為薄膜衣，薄膜衣料為全水溶媒或醇水溶媒。
22.權(quán)利要求1-5任一所述的中藥在制備治療尪痹的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療尪痹的中藥，該中藥由地黃、熟地黃、續(xù)斷、附子、獨活、骨碎補、桂枝、淫羊藿、防風(fēng)等制備而成，其劑型可以是任何藥劑學(xué)上可接受的藥物劑型。本發(fā)明還提供了所述中藥的制備方法，尤其是膠囊劑、微丸、軟膠囊和分散片的制備方法。經(jīng)藥效學(xué)實驗證實，本發(fā)明中藥對尪痹的療效顯著，明顯優(yōu)于其它同類產(chǎn)品，并且具有療程短、服用方便，副作用小的優(yōu)點。
文檔編號A61K9/50GK1970030SQ200510070768
公開日2007年5月30日申請日期2005年5月19日優(yōu)先權(quán)日2005年5月19日
發(fā)明者王永炎, 姜允賢, 汲東昌, 李為理申請人:遼寧華源本溪三藥有限公司, 王永炎, 本溪國家中成藥工程技術(shù)研究中心