隨著國內(nèi)抗體藥物研發(fā)整體管線進(jìn)入后期階段，藥物競(jìng)爭(zhēng)逐漸從早期研發(fā)階段轉(zhuǎn)換到各家的生產(chǎn)能力和銷售能力全方位的比拼。2018年底，兩個(gè)本土PD-1單抗（特瑞普利單抗和信迪利單抗）相繼得到批準(zhǔn)，一時(shí)間也再次激起了業(yè)界對(duì)于產(chǎn)能和成本的討論。同時(shí)自2017年底以來，國內(nèi)已經(jīng)有12個(gè)抗體藥物的NDA申請(qǐng)被提交，也充分說明國內(nèi)抗體藥物的產(chǎn)能建設(shè)在過去幾年得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，當(dāng)然也勢(shì)必經(jīng)受著更多的考驗(yàn)。

▲自2017年來提交NDA申請(qǐng)的本土抗體藥物

產(chǎn)能管理對(duì)于藥物生命周期起到至關(guān)重要的作用，站在國內(nèi)抗體藥物快速發(fā)展的背景下，本文試圖從全球生物制藥產(chǎn)能變化角度，以期為即將迎來的國內(nèi)抗體藥物上市熱潮做一些參考。

根據(jù)www.top1000bio.com對(duì)2018年全球1724個(gè)生物制藥工廠產(chǎn)能的調(diào)查， 在BioProcess International雜志上的公開數(shù)據(jù)顯示，2018年全球生物制藥產(chǎn)能已經(jīng)達(dá)到1650萬升，其中哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)能達(dá)到1020萬升，占比達(dá)到62%。微生物發(fā)酵培養(yǎng)產(chǎn)能達(dá)到480萬升，占比達(dá)到29%。

▲2018年全球生物制藥產(chǎn)能

而早前在2016年，根據(jù)BioProcess Technology Consultants公司的一項(xiàng)不完全的統(tǒng)計(jì)調(diào)查報(bào)告顯示，2016年全球哺乳動(dòng)物細(xì)胞總產(chǎn)能為367萬升?；蛟S是由于前期的統(tǒng)計(jì)不夠完全，但是無論如何2018年哺乳動(dòng)物細(xì)胞總產(chǎn)能突破千萬升，總是與抗體藥物最近幾年的快速增長(zhǎng)分不開的。同時(shí)，根據(jù)Gary Walsh 在Biopharmaceutical benchmarks 2018 中對(duì)過去批準(zhǔn)上市藥物的表達(dá)系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)顯示，近年來哺乳動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)比例正在進(jìn)一步增大，最近4年的比例已經(jīng)達(dá)到79%。

▲全球批準(zhǔn)生物制藥表達(dá)體系

從產(chǎn)能分布的地域來看，這1724個(gè)生物制藥工廠中有639個(gè)分布在北美，平均產(chǎn)能達(dá)到9439L/廠，綜合計(jì)算其產(chǎn)能指數(shù)到8812，綜合產(chǎn)能占比達(dá)到35.4%；排名第二的為歐洲，共有413個(gè)工廠，平均產(chǎn)能達(dá)到13339L/廠，綜合產(chǎn)能比例達(dá)到29.9%。從歐洲整體的分布來看，這些產(chǎn)能或一半集中在愛爾蘭；以韓國和中國代表的東亞國家近幾年來生物制藥增速迅猛，亞洲除去中國和印度目前共有177個(gè)生物制藥工廠，平均產(chǎn)能達(dá)到11822L/廠,綜合產(chǎn)能占比達(dá)到12.4%，排名第三，這些工廠絕大部分分布在韓國及日本。中國納入考察的共有209個(gè)工廠，平均產(chǎn)能達(dá)到4154L/廠，綜合產(chǎn)能占比達(dá)到7.1%，排名第四。如此高的平均產(chǎn)能或許與疫苗企業(yè)及微生物的高產(chǎn)能有關(guān)，國內(nèi)抗體藥物的平均產(chǎn)能或低于1000L/廠，仍然有不小差距。印度、俄羅斯及南美作為生物制藥崛起地區(qū)，近年來的產(chǎn)能建設(shè)也很火熱。

▲2018年全球生物制藥產(chǎn)能地域分布

從全球產(chǎn)能明細(xì)來看，這1724個(gè)生物制藥工廠中有411個(gè)的產(chǎn)能集中在1-100L之間，占比達(dá)到25%左右。100-2000L之間的工廠數(shù)量依次增長(zhǎng)，總數(shù)達(dá)到535個(gè)，占比達(dá)到30%左右，是未來生物制藥工廠產(chǎn)能配置的主流，特別是隨著一次性技術(shù)的發(fā)展，這一比例可能還會(huì)繼續(xù)增大。從2000L以上，隨著產(chǎn)能的增加，工廠的比例在依次在減少，這或許與當(dāng)前單位體積的表達(dá)量有所提高有關(guān)。作為傳統(tǒng)抗體藥物的大規(guī)模生產(chǎn)平臺(tái)，大多集中在10000-25000L。

▲2018年全球生物制藥產(chǎn)能規(guī)模分布

從各生物制藥公司的產(chǎn)能分布來看，Sanofi的排名第一，27個(gè)廠址共107萬升，這也與BioProcess Technology Consultants在2016數(shù)據(jù)有些出入，彼時(shí)Sanofi共223萬升產(chǎn)能排名第四，當(dāng)時(shí)該產(chǎn)能僅考慮了哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)能，當(dāng)前這一數(shù)據(jù)提升或與將其疫苗生產(chǎn)線等非哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)能并入計(jì)算有關(guān)。Genentech一直全球抗體藥物的領(lǐng)頭羊，當(dāng)前其8個(gè)工廠總產(chǎn)能達(dá)到98.5萬升，排名第二，這其中絕大部分是哺乳細(xì)胞的抗體藥物生產(chǎn)線。Amgen、Lilly、Merck、GSK和Pfizer均擁有10個(gè)左右的工廠，產(chǎn)能也都均超過了60萬升。其他榜單中未列的BMS和Novartis的哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)能也均超過了20萬升。

當(dāng)然這個(gè)榜單中只考慮了生物制藥企業(yè)，未將CDMO企業(yè)計(jì)算在內(nèi)，根據(jù)BioProcess Technology Consultants在2016數(shù)據(jù)，Lonza作為CDMO行業(yè)的老大，其哺乳動(dòng)物細(xì)胞的產(chǎn)能即達(dá)到26.1萬升。而韓國CDMO新銳三星制藥產(chǎn)能達(dá)到36.2萬升，大有挑戰(zhàn)Lonza行業(yè)老大的趨勢(shì)。國內(nèi)藥明生物在國內(nèi)外積極開展產(chǎn)能擴(kuò)展業(yè)務(wù)，至2022年其總產(chǎn)能或接近22萬升。

▲2018年全球生物制藥產(chǎn)能企業(yè)排名

國內(nèi)抗體競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入下半場(chǎng)，是產(chǎn)能、成本和銷售能力的綜合比拼。鑒于商業(yè)機(jī)密和數(shù)據(jù)敏感性，本文在此不對(duì)各個(gè)企業(yè)的產(chǎn)能情況進(jìn)行盤點(diǎn)，只是站在全球產(chǎn)能變化的趨勢(shì)下，提供一些產(chǎn)能建設(shè)方面的重點(diǎn)供各個(gè)企業(yè)進(jìn)行參考。

• 國內(nèi)抗體藥物的產(chǎn)能數(shù)量仍然有限，成本下限仍可挖掘

以所有生物制藥的生產(chǎn)規(guī)律來看，提高產(chǎn)能對(duì)于成本降低具有重要意義，以國內(nèi)抗體藥物平均產(chǎn)能現(xiàn)狀低于1000L/廠的現(xiàn)狀來看，仍有很大的提升空間。同時(shí)，國外抗體藥物大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)可以將成本控制在100美元/克以下，國內(nèi)100-400元美元/成本也有進(jìn)一步降低的潛力。但是提高產(chǎn)能并不是單純提高生產(chǎn)規(guī)模，從目前來看單個(gè)抗體藥物的需求量在1000-5000kg，各個(gè)企業(yè)需要對(duì)各自的市場(chǎng)規(guī)模進(jìn)行充分預(yù)算，切不可盲目擴(kuò)大產(chǎn)能。

▲生物制藥成本及全球年需求量

• 努力提高單位體積產(chǎn)能，合理分?jǐn)偹幬锷芷谫Y本投入

產(chǎn)能和單位體積產(chǎn)能和培養(yǎng)規(guī)模密切相關(guān)，從下圖不同單位體積產(chǎn)能對(duì)總產(chǎn)能推算來看。在達(dá)到相關(guān)總產(chǎn)能的情況下，提高單位體積產(chǎn)能，可以有效降低培養(yǎng)規(guī)模，減少對(duì)于硬件設(shè)備的資本投入。

▲單位體積產(chǎn)能與規(guī)模的關(guān)系

• 重視一次性技術(shù)的應(yīng)用，放大策略由scale-up為scale-out

步入新世紀(jì)以來，基于安全性和靈活性的優(yōu)勢(shì)，一次性技術(shù)在生物制藥中得到廣泛的應(yīng)用，當(dāng)前全球多個(gè)大的制藥企業(yè)均從傳統(tǒng)的不銹鋼生產(chǎn)模式轉(zhuǎn)換到一次性技術(shù)。一次性技術(shù)在國內(nèi)也發(fā)展迅猛，前文提及的提交NDA的申請(qǐng)的公司超過一半以上使用的是一次性技術(shù)。同時(shí)，基于靈活性，在產(chǎn)品生命周期中，以單純?cè)黾訑?shù)量的scale-out放大策略將為企業(yè)在供應(yīng)鏈管理和資本投入方面帶來極大的優(yōu)勢(shì)。

▲一次性scale-out放大策略對(duì)于產(chǎn)品周期的重要性

• 重視連續(xù)式等新型技術(shù)在生產(chǎn)中的應(yīng)用

連續(xù)式等新型技術(shù)在提高單位體積生產(chǎn)能力方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，為產(chǎn)能管理和成本控制優(yōu)化提供一些新的方向。國外如Sanofi等公司已經(jīng)進(jìn)行了相關(guān)應(yīng)用，國內(nèi)嘉和生物和復(fù)宏漢霖也在進(jìn)行相關(guān)研發(fā)，本界年會(huì)上，Dr. Scott Liu/劉世高（Co-founder ,President & CEO，Henlius Biotech/復(fù)宏漢霖）將帶來他們?cè)谙乱淮贵w藥物生產(chǎn)方面的進(jìn)展。

▲連續(xù)式工藝對(duì)于生產(chǎn)成本的重要影響

• 重視外包生產(chǎn)組織對(duì)于藥物研發(fā)的助力作用

CDMO重視外包生產(chǎn)組織對(duì)于藥物研發(fā)具有重要的助力作用，特別隨著MAH制度逐漸在國內(nèi)落地，給了更多企業(yè)產(chǎn)能建設(shè)的選擇。在成本可控的情況下，可以不用自己建設(shè)生產(chǎn)線，外包給企業(yè)進(jìn)行早期或者商業(yè)化的生產(chǎn)。目前，CDMO業(yè)務(wù)在國內(nèi)發(fā)展迅猛，產(chǎn)能建設(shè)極為可觀，僅藥明生物就在全球多個(gè)地域布局接近22萬升的產(chǎn)能。

▲藥明生物在全球的產(chǎn)能布局

鑒于以上對(duì)于產(chǎn)能管理的討論，可以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)能和多個(gè)因素有關(guān)。方向總是明確的，但是問題仍是具有挑戰(zhàn)的。如何提高上游單位體積生產(chǎn)能力？如何提高下游純化的收獲得率？一次性技術(shù)在生物制藥生產(chǎn)制藥過程還需要哪些注意要點(diǎn)？連續(xù)式的工藝如何進(jìn)行有效開發(fā)？這些都還需要持續(xù)不斷地進(jìn)行討論和推進(jìn)。

站在如此的背景下，隨著國內(nèi)更多的抗體藥物進(jìn)入申請(qǐng)上市階段，將更加聚焦于抗體藥物的生產(chǎn)和成本，將于2019年4月7日在波士頓舉行的華人抗體協(xié)會(huì)第三屆年會(huì)，下午panel discussion將聚焦于抗體藥的CMC生產(chǎn)研發(fā)，該專家討論則由CMC資深專家Dr.Steven Lee（CEO and Founder of BioGENEXIUS，美國BMS前副總裁）主持，Dr.Christopher Hwang（Chief Technology Officer，Transcenta）、Dr.Chen Gang（Vice president, Regeneron）和Dr.Chun Zhang（Senior Vice president, Evelo Biosciences）將參與討論，這這些嘉賓將一起帶來抗體藥CMC的趨勢(shì)、挑戰(zhàn)和機(jī)遇的討論。