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從事腫瘤基因檢測的專業(yè)人士及從事腫瘤診療的臨床醫(yī)生，只要接觸到靶向藥物，就一定會(huì)知道激酶抑制劑，其中以受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑最為大家熟悉，比如EGFR-TKI（吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，奧西替尼等），BCR-ABL TKI（伊馬替尼等）等。那么什么是激酶？什么是激酶抑制劑呢？

激酶是控制許多細(xì)胞功能的關(guān)鍵酶，在人類基因組中大約有518種激酶編碼基因，負(fù)責(zé)磷酸化底物蛋白的氨基酸殘基（絲氨酸，蘇氨酸以及酪氨酸）中的羥基受體轉(zhuǎn)移的化學(xué)過程，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)過程，如細(xì)胞的生長、分化、凋亡。

異常的激酶活動(dòng)會(huì)觸發(fā)不適當(dāng)?shù)男盘?hào)傳導(dǎo)以及不可控的細(xì)胞生長，從而引發(fā)多種疾病，尤其是癌癥。在癌細(xì)胞中，這些激酶經(jīng)常過度活躍，使相應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制難以正常發(fā)揮作用，因而異常的細(xì)胞不受控制地增殖。

▲ 激酶激活導(dǎo)致癌細(xì)胞信號(hào)通路持續(xù)激活

蛋白激酶是經(jīng)過很多實(shí)驗(yàn)和事實(shí)驗(yàn)證的有效的抗癌藥物靶點(diǎn)。在過去的30年里，人們將激酶作為藥物靶向目標(biāo)進(jìn)行了深入的研究，并取得了很大的成效。統(tǒng)計(jì)至2018年初，已有38種激酶抑制劑藥物獲批上市。其中以受體酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase，RTK）抑制劑居多，比如EGFR，KIT，PDGFR，MET、HER2、BCR-ABL抑制劑等。（PMID：29545548）

▲ 激酶抑制劑在不同的生物過程和新的治療領(lǐng)域

自2001年FDA批準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血病治療的酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼上市，由于其良好的選擇性和相對(duì)較弱的副作用，開啟了激酶抑制劑的研究熱潮。

▲ 伊馬替尼的作用原理：伊馬替尼是ATP的競爭抑制劑，它結(jié)合在激酶的ATP結(jié)點(diǎn)，競爭性和選擇性地封鎖，阻止ATP向酪氨酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移，從而抑制激酶活性，有效殺死慢性粒細(xì)胞白血病癌細(xì)胞。

什么是激酶？

▲ kinase：激酶 

激酶是一種將磷酸鹽基團(tuán)（磷酸基團(tuán)）轉(zhuǎn)移到其他蛋白質(zhì)上的蛋白質(zhì)。

磷酸鹽是一組含有磷和氧元素的原子。

▲ 磷酸鹽結(jié)構(gòu)

激酶從ATP這樣的特殊分子中獲得磷酸基團(tuán)。ATP是三磷酸腺苷（Adenosine ）的縮寫，是細(xì)胞能量的儲(chǔ)存形式。（在生物體內(nèi)能量的轉(zhuǎn)換和傳遞中，ATP是一種關(guān)鍵的物質(zhì)。生物體的一切生命活動(dòng)都離不開ATP。ATP是生物體內(nèi)直接供給可利用能量的物質(zhì)，是細(xì)胞內(nèi)能量轉(zhuǎn)換的'中轉(zhuǎn)站'，各種形式的能量轉(zhuǎn)換都是以ATP為中心環(huán)節(jié)的。）

▲ ATP：三磷酸腺苷

激酶把磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到某些氨基酸上。這些氨基酸是絲氨酸（Serine），蘇氨酸（Threonine）和酪氨酸（Tyrosine）。激酶負(fù)責(zé)磷酸化底物蛋白的氨基酸殘基（絲氨酸，蘇氨酸以及酪氨酸）中的羥基受體轉(zhuǎn)移的化學(xué)過程，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)過程，如細(xì)胞的生長、分化、凋亡。

▲ 激酶將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至某些氨基酸上

蛋白質(zhì)上的磷酸基團(tuán)是一種信號(hào)，可以用來在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息。許多激酶蛋白還有其他功能。在這些蛋白質(zhì)中，轉(zhuǎn)移磷酸基的部分是激酶部分。

什么是激酶抑制劑？

▲ kinase inhibitor：激酶抑制劑

激酶抑制劑阻止或減慢激酶結(jié)構(gòu)域的活性。激酶結(jié)構(gòu)域是一些蛋白質(zhì)的片段。從細(xì)菌到人類的一切生物都攜帶有激酶結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)。

▲ 激酶結(jié)構(gòu)域

激酶結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)能夠執(zhí)行許多任務(wù)。例如:

? 它們幫助糖轉(zhuǎn)化為能量。

? 它們告訴蛋白質(zhì)開始或停止它們的工作。

? 它們可以在細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)。

▲ 激酶結(jié)構(gòu)域的功能

激酶抑制劑通常是阻止激酶域發(fā)揮作用的藥物。激酶抑制劑的使用能夠成功地控制或延緩某些癌癥中的腫瘤生長。

抗生素通常是激酶抑制劑，這些藥物可以阻止或減緩細(xì)菌中幫助它們生長的激酶蛋白。

▲ 抗生素通常是激酶抑制劑

在某些癌癥中，激酶域可能會(huì)超時(shí)工作。這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長失控。激酶抑制劑藥物便可以減緩或阻止癌癥的生長。

▲ 腫瘤的激酶抑制劑主要是受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑，能夠控制或延緩癌細(xì)胞的增殖。

近十年來，以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼、厄羅替尼、奧西替尼為代表的分子靶向治療藥已經(jīng)成為晚期非小細(xì)胞肺癌不可或缺的治療方法，在用靶向藥前必須先做基因檢測。常見的多激酶抑制劑，在臨床使用時(shí)，通常無需做基因檢測，比如索拉非尼，瑞戈非尼等。