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神農本草精英會 欲成立 “神農本草精英會中醫(yī)藥傳承群”，邀請中醫(yī)藥名老專家為群內人員免費傳授中醫(yī)、中藥知識。招募40歲以下有一定寫作能力的中醫(yī)或中藥專業(yè)年輕英才。要求熱愛中醫(yī)藥，勵志中醫(yī)藥傳承事業(yè)，每年可以獨立完成1～2篇中醫(yī)藥相關文章寫作。欲入群者請將本人簡歷、所寫文章及聯系方式書寫于一個文檔內，投送至郵箱：1323551455@qq.com 熱烈歡迎博學多才或在中醫(yī)藥某一領域有一定建樹的富有奉獻精神的中醫(yī)藥專家加入，在群內開展經典及中醫(yī)藥相關知識授課和交流。傳承中醫(yī)藥事業(yè)、傳播中醫(yī)藥文化，幫助年輕學員提升中醫(yī)藥素養(yǎng)。郵箱zhongyaochch@163.com  六味地黃系列制劑特點分析  作者：游強蓁 2014級全國中藥特色技術傳承人才 單位：天津中新藥業(yè)集團股份有限公司中新制藥廠 六味地黃方源于宋代名醫(yī)錢乙《小兒藥證直訣》，為滋陰補腎的代表方劑，由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓、牡丹皮六味中藥組成。其主要功能是滋陰補腎，用于腎陰虧損，頭暈耳鳴，腰膝酸痛，遺精盜汗等癥的治療。近二十年來，隨著現代中醫(yī)藥理論的發(fā)展和制劑技術的突飛猛進，六味地黃制劑得到了極大的發(fā)展，不僅拓寬了臨床適應癥和適用范圍，而且成藥制劑更具現代中藥特征，更符合現代人的用藥習慣。本文從以下幾方面對六味地黃系列制劑進行綜述，為臨床應用及質量控制提供參考。  組方特點 六味地黃系列制劑方中重用熟地黃補血滋陰，益精填髓為主藥；輔以山茱萸補養(yǎng)肝腎，澀精止遺；山藥補脾固腎澀精，以上為本方“三補”方面，用以治本。由于肝腎陰虛?？蓪е绿摶鹕涎祝首粢詽蔀a利水，降腎經虛火，牡丹皮涼血清瀉肝火，茯苓滲濕利水健脾，為本方“三瀉”方面。但本方以補為主，故“三瀉”之藥用量較輕。補瀉并用，甘淡和平，不溫不燥，補而不滯，滋而不膩。本方作用和緩，可常服用。 炮制特色 《本草綱目》記載有水蒸法、拌酒蒸法和砂仁酒九蒸九晾法。頌曰：取肥地黃三二十斤凈洗，別以揀下瘦短者三二十斤搗絞取汁，投石器中，浸漉令浹，甑上浸三四過，時時浸濾轉蒸訖，又曝使汁盡。其地黃當光黑如漆，味甘如飴。須瓷器收之，以其脂柔喜潤也。敩曰：采生地黃去皮，瓷鍋上柳木甑蒸之，攤令氣歇，拌酒再蒸，又出令干。時珍曰：近時造法，揀取沉水肥大者，以好酒入縮砂仁末在內，拌勻，柳木甑于瓦鍋內蒸令氣透，晾干。再以砂仁酒拌蒸晾。如此九蒸九晾乃止。蓋地黃性泥，得砂仁之香而竄，合和五臟沖和之氣，歸宿丹田故也。今市中惟以酒煮熟售者，不可用。 《中國藥典》2015版（以下簡稱《中國藥典》）收載：酒燉法與水蒸法。 （1）取生地黃，照酒燉法（通則0213）燉至酒吸盡，取出，晾曬至外皮黏液稍干時，切厚片或塊，干燥，即得。每100kg生地黃，用黃酒30～50kg。 （2）取生地黃，照蒸法（通則0213）蒸至黑潤，取出，曬至約八成干時，切厚片或塊，干燥，即得。 河南非物質文化遺產炮制技術（禹州）九蒸懷熟地。取凈生懷地黃，置缸內，加黃酒適量拌勻，悶潤至酒吸盡，置籠屜內以武火加熱，用容器收集流出的熟地汁，蒸約48小時至干地黃中央發(fā)虛為度。取出，曬一天，拌入熟地汁和黃酒，再蒸24小時，取出，再曬一天，如此反復，蒸曬八次，至第九次將黃酒與砂仁粉一起拌入，蒸24小時，以蒸至內外漆黑，味甜酸無苦味為度，取出，晾至八成干時，切片，曬干，即得。每100kg生懷地黃，用黃酒50kg，砂仁粉0.9kg。 藥典地黃炮制，酒燉、清水蒸、懷地黃九蒸九曬，所用輔料不同，成品都為熟地黃，其臨床應用是否有差異，還應該加以研究。 《本草綱目》載：頌曰：采白根刮去黃皮，以水浸之，糝白礬末少許入水中，經宿凈洗去涎，焙干用。 《中國藥典》收載：冬季莖葉枯萎后采挖，切去根頭，洗凈，除去外皮和須根，干燥，習稱“毛山藥”；或除去外皮，趁鮮切厚片，干燥，稱為“山藥片”；也有選擇肥大順直的干燥山藥，置清水中，浸至無干心，悶透，切齊兩端，用木板搓成圓柱狀，曬干，打光，習稱“光山藥”。炮制：取毛山藥或光山藥除去雜質，分開大小個，泡潤至透，切厚片，干燥。切片者呈類圓形的厚片。 《本草綱目》記載用白礬水去粘液，而現代加工方法用硫磺熏發(fā)汗干燥，兩者差異較大。隨著科技的發(fā)展，現在有無硫飲片，能夠快速干燥并很好的保留了藥材的有效成分，是山藥飲片加工的一大進步。
《中國藥典》收載山茱萸的酒萸肉炮制方法保留了傳統工藝。 茯苓炮制：《本草綱目》記載去皮、去心、去赤筋，《中國藥典》記載去皮切片，略有差異。 澤瀉炮制：《本草綱目》記載用酒浸，《中國藥典》收載為水潤，兩者所用輔料有差異。 牡丹皮炮制：《本草綱目》記載去皮，清酒拌蒸，《中國藥典》收載為直接曬干或刮去粗皮曬干。 澤瀉、牡丹皮炮制，《本草綱目》記載均用酒做輔料，而現代炮制不加輔料保留原有藥材成分，二者臨床使用是否有差異，有待探討。 制劑特點 六味地黃方傳統的劑型為湯劑和丸劑，近年來，多個生產廠家、科研單位、醫(yī)院制劑室進行了多種劑型改進，現已有多種劑型應用于臨床，如顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、口服液、滴丸等，現對相關劑型加以分析。 選用六味地黃系列制劑，包括丸劑（水丸、水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸、濃縮丸）、片劑、顆粒劑、膠囊、軟膠囊、口服液、膏劑、滴丸，對其處方進行對比。各劑型處方沒有區(qū)別，僅是在山茱萸表述上為酒萸肉或山茱萸（制）不同，山茱萸（制）按照《中國藥典》規(guī)定應為酒萸肉，故各劑型處方組成一致。
我們對六味地黃系列制劑的國家標準及藥品說明書查詢，對其功能與主治進行對比。各劑型功能是一致的，都是滋陰補腎，但在主治上表述有差異，六味地黃丸、軟膠囊、膠囊、顆粒劑、片劑主治規(guī)定相同，用于腎陰虧損，頭暈耳鳴，腰漆酸軟，骨蒸潮熱，盜汗遺精，消渴；六味地黃膏、口服液、滴丸主治規(guī)定中，無骨蒸潮熱；六味地黃口服液、滴丸主治規(guī)定中，無消渴。一般來說處方相同，給藥途徑功能相同，其主治范圍在理論上是相同的，只是劑型不同，制作工藝及所用輔料不同。而六味地黃制劑尚未有因制備方法和所加輔料不同而影響主治的相關報道，因此建議六味地黃系列制劑的功能與主治應統一規(guī)范，以利于臨床醫(yī)師正確選用。 六味地黃制劑的用法用量進行對比（表3） 表3 各劑型用法用量的對比
各劑型依據其制劑規(guī)格，有相應的用法用量，折算成日服藥材量，除六味地黃膏略大外，六味地黃丸、膠囊、軟膠囊、顆粒劑、片劑、滴丸，基本相當于日服藥材量約9克，各劑型無明顯差異，因此臨床可依據患者需求選用適宜劑型。
六味地黃系列制劑劑型不同，性質各異，故制備工藝存在一定的差異（表4） 表4 各劑型制備工藝的對比
傳統六味地黃制劑如水丸、水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸，為處方中六味中藥材粉碎后，和以水或蜂蜜直接制成。隨著現代人用藥觀念的改變，六味地黃方研發(fā)出許多新劑型，制劑工藝多采用部分藥材粉碎成細粉，部分藥材用水煎煮，濃縮成膏，再加入輔料制成；其中軟膠囊、膠囊、滴丸、咀嚼片劑型制備工藝中，酒萸肉或澤瀉根據其藥材成分溶解性能，采用乙醇提取工藝。由于制劑工藝不同，研究發(fā)現不同劑型活性成分還是有差異，現代醫(yī)學中六味地黃方的滋陰補腎功效已非常明確，通過長期探索得出其增強免疫的功效主要因為六味藥中的活性多糖。在研究分析六味地黃系列制劑不同劑型中活性多糖含量，發(fā)現差異較大，其中大蜜丸和片劑含量較高，膠囊和湯劑較低。對各劑型的差異原因可作進一步研究。 在劑型改進方面，由于滴丸劑載藥賦形劑主要為聚乙二醇，該賦形劑適宜脂溶性成分，并且載藥量低，而對于六味地黃方其主要活性成分為水溶性的多糖，該方在制劑時需要較大載藥量，這與滴丸劑的劑型特點不相適宜；通過上表分析六味地黃滴丸制劑工藝，牡丹皮提取成分為丹皮酚，酒萸肉提取成分為醇溶性成分，熟地黃、山藥、澤瀉采用水煮醇沉方法，保留的也為醇溶性成分，只有茯苓用水溫浸提取水溶性成分，整體工藝提取成分以醇溶性成分為主，其提取成分是否與六味地黃方功能主治相適應，有待進一步研究。六味地黃方進行滴丸劑的劑型改進與臨床功效的適用性有待探討研究。 六味地黃制劑成分復雜，目前采用的質量控制方式主要有顯微鑒別、薄層色譜鑒別、高效液相色譜含量測定等。各劑型中含有藥材細粉的制劑均有顯微鑒別項檢查；薄層色譜鑒別主要藥味包括牡丹皮中的丹皮酚、澤瀉、熟地黃、山藥、茯苓；含量測定成分為酒萸肉中的莫諾苷和馬錢苷，牡丹皮中的丹皮酚等，由于制劑工藝制法不同，所以其成分指標單位含量有差異（表5） 表5 各劑型質量控制指標的對比
傳統六味地黃制劑如水丸、水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸、濃縮丸，現已收載于《中國藥典》，各項質量指標統一規(guī)范，但由于生產廠家眾多，不同廠家產品內在質量存在差異，實驗研究對不同廠家六味地黃濃縮丸有效成分含量為指標，進行溶出度測定，表明不同廠家六味地黃濃縮丸溶出度存在顯著性差異，因此需要完善六味地黃濃縮丸的質量評價，提高不同廠家產品的質量一致性。 六味地黃丸加減方家族 六味地黃丸及加減方，作為補腎類方劑的典型代表，由于歷史悠久、療效確切，深受廣大患者的喜愛。在目前國家標準收載的中成藥中，六味地黃丸家族成員還包括以下幾種： 《中國藥典》（一部）收載： 明目地黃丸：“熟地黃、山藥、酒萸肉、牡丹皮、茯苓、澤瀉、枸杞子、菊花、當歸、白芍、蒺藜、煅石決明”?！竟δ芘c主治】滋腎，養(yǎng)肝，明目。用于肝腎陰虛，目澀畏光，視物模糊，迎風流淚。 杞菊地黃丸：“熟地黃、山藥、酒萸肉、牡丹皮、茯苓、澤瀉、菊花、枸杞子”?！竟δ芘c主治】滋腎養(yǎng)肝。用于肝腎陰虧，眩暈耳鳴，羞明畏光，迎風流淚，視物昏花。 歸芍地黃丸：“熟地黃、山藥、酒萸肉、牡丹皮、茯苓、澤瀉、當歸、酒白芍”?！竟δ芘c主治】滋肝腎，補陰血，清虛熱。用于肝腎兩虧，陰虛血少，頭暈目眩，耳鳴咽干，午后潮熱，腰腿痠痛，足跟疼痛。 桂附地黃丸：“熟地黃、山藥、酒萸肉、牡丹皮、茯苓、澤瀉、肉桂、附子（制）”。【功能與主治】溫補腎陽。用于腎陽不足，腰膝痠冷，肢體浮腫，小便不利或反，痰飲喘咳，消渴。 麥味地黃丸：“熟地黃、山藥、酒萸肉、牡丹皮、茯苓、澤瀉、麥冬、五味子”?！竟δ芘c主治】 滋腎養(yǎng)肺。用于肺腎陰虧，潮熱盜汗，咽干咳血，眩暈耳鳴，腰膝痠軟，消渴。 知柏地黃丸：“熟地黃、山藥、山茱萸（制）、牡丹皮、茯苓、澤瀉、知母、黃柏”?！竟δ芘c主治】滋陰降火。用于陰虛火旺，潮熱盜汗，口干咽痛，耳鳴遺精，小便短赤。 濟生腎氣丸：“熟地黃、山藥、山茱萸（制）、牡丹皮、茯苓、澤瀉、肉桂、附子（制）、牛膝、車前子”?！竟δ芘c主治】 溫腎化氣，利水消腫。用于腎陽不足、水濕內停所致的腎虛水腫、腰膝痠重、小便不利、痰飲咳喘。 七味都氣丸：“熟地黃、山藥、山茱萸（制）、牡丹皮、茯苓、澤瀉、醋五味子”?！竟δ芘c主治】補腎納氣，澀精止遺。用于腎不納氣所致的喘促、胸悶、久咳、氣短、咽干、遺精、盜汗、小便頻數。 中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準—中藥成方制劑收載品種： （第二冊）參麥地黃丸：“熟地黃、山藥、山茱萸（蒸）、牡丹皮、茯苓、澤瀉、麥冬、北沙參”?！竟δ芘c主治】養(yǎng)陰潤肺。用于肺腎兩虛，咳嗽氣喘，咽干口燥，潮熱咯血。 （第九冊）歸腎丸：“熟地黃、山藥（炒）、山茱萸、茯苓、枸杞子、菟絲子、當歸、杜仲（鹽炒）”?！竟δ芘c主治】滋陰養(yǎng)血，填精益髓。用于腎水不足，腰酸腳軟，精虧血少，頭暈耳鳴。 以上可以看出，圍繞補益肝腎，滋腎填精為中心，六味地黃丸家族成員尚有養(yǎng)肝明目、滋陰降火、養(yǎng)陰潤肺、補腎納氣、澀精止遺等功效。另補益地黃丸、犀角地黃丸、首烏地黃丸、明睛地黃丸等名稱中有地黃丸，但處方組成與六味地黃方差異較大，不列入家族成員。 總結 隨著近年來對經典方劑的研究日趨深入，基于經典方藥的新劑型不斷涌現，使得經典方藥的臨床應用日益廣泛。傳統的六味地黃方以湯劑、水丸、蜜丸等為主，隨著中藥制劑技術和設備的不斷創(chuàng)新，六味地黃系列制劑不斷完善，有濃縮丸、膠囊、軟膠囊、滴丸等現代劑型，其中一些劑型已被藥典所收載。歷經近千年的中醫(yī)藥臨床實踐，六味地黃方藥已成為主治腎陰虛證的首選方劑。軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所團隊基于六味地黃湯藥理學和藥效物質基礎的研究，開發(fā)出由多個活性成分群組成的中藥新藥，六味地黃苷糖片保留了六味地黃湯的主要作用特點，具有質量可控、制劑先進、服用方便、服用量小等特點，成為了六味地黃方二次開發(fā)的代表。 六味地黃系列制劑處方、日服藥材量、功能主治基本相同，各制由于生產廠家不同，同種劑型不同生產廠家的產品主成分含量及溶出度存在顯著性差異，未達到臨床療效的一致性，因此有必要對 中成藥的原料藥材進行嚴格的質量控制，對制劑工藝進行標準化研究，以為臨床醫(yī)生及廣大患者提供質量穩(wěn)定、療效可靠的優(yōu)質高效的產品。六味地黃丸加減方較多，現已形成劑型多樣的中成藥， 在臨床醫(yī)生和患者使用上，還要注意處方組成及功能主治，根據患者的臨床癥狀及需要對癥用藥。 本團隊專家可給予中藥鑒定、中藥制劑、中藥炮制、中藥種植、臨床藥學等中藥相關領域的全方位指導，業(yè)務合作請聯絡微信:TXBENCAO。 神農本草精英會 發(fā)端于國家中醫(yī)藥管理局組織開展的“全國中藥特色技術傳承傳承人才培養(yǎng)項目”。吳厚新先生為總編，國家級名老中醫(yī)藥專家祝之友、中華中醫(yī)藥學會炮制分會主任委員賈天柱、北京中醫(yī)藥大學中藥學院特邀教授張繼、濟南中藥行業(yè)協會秘書長宋希貴為特邀編審。 神農本草精英會是全國中藥人之家。這里，匯聚全國中藥行業(yè)各領域的碩才俊彥，致力于傳承中藥特色技術，傳播中藥專業(yè)知識，弘揚中醫(yī)藥傳統文化。分享全國優(yōu)秀中醫(yī)藥專業(yè)人士文章，搭建全國中藥人共同圓夢的舞臺。 本期主審：曹 臣 本期編審：林世和 姚鵬宇 版面編輯：趙慧林 本期主編：吳 鏑 |
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