藥物分子通常有不同的固體形態(tài)，包括鹽類，多晶，共晶，無(wú)定形，水合物和溶劑合物；同一藥物分子的不同晶型，在晶體結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性，可生產(chǎn)性和生物利用度等性質(zhì)方面可能會(huì)有顯著差異，從而直接影響藥物的療效以及可開(kāi)發(fā)性。

如果沒(méi)有很好的評(píng)估并選擇最佳的藥物晶型進(jìn)行研發(fā)，可能會(huì)在臨床后期發(fā)生晶型的變化，從而導(dǎo)致藥物延期上市而蒙受巨大的經(jīng)濟(jì)損失，如果上市后因?yàn)榫妥兓鴮?dǎo)致藥物被迫撤市，損失就更為慘重。因此，藥物晶型研究和藥物固態(tài)研發(fā)在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。

X-射線衍射是研究藥物晶型的主要手段，該方法可用于區(qū)別晶態(tài)和非晶態(tài)，鑒別晶體的品種，區(qū)別混合物和化合物，測(cè)定藥物晶型結(jié)構(gòu)，測(cè)定晶胞參數(shù)（如原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等），還可用于不同晶型的比較。X-射線衍射法又分為粉末衍射和單晶衍射兩種，前者主要用于結(jié)晶物質(zhì)的鑒別及純度檢查，后者主要用于分子量和晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定。

單晶衍射是國(guó)際上公認(rèn)的確證多晶型的最可靠方法，利用該方法可獲得對(duì)晶體的各晶胞參數(shù)，進(jìn)而確定結(jié)晶構(gòu)型和分子排列，達(dá)到對(duì)晶型的深度認(rèn)知。而且該方法還可用于結(jié)晶水/溶劑的測(cè)定，以及對(duì)成鹽藥物堿基、酸根間成鍵關(guān)系的確認(rèn)。然而，由于較難得到足夠大小和純度的單晶，因此該方法在實(shí)際操作中存在一定困難。 　

粉末衍射是研究藥物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的對(duì)象不是單晶體，而是眾多取向隨機(jī)的小晶體的總和。每一種晶體的粉末X-射線衍射圖譜就如同人的指紋，利用該方法所測(cè)得的每一種晶體的衍射線強(qiáng)度和分布都有著特殊的規(guī)律，以此利用所測(cè)得的圖譜，可獲得出晶型變化、結(jié)晶度、晶構(gòu)狀態(tài)、是否有混晶等信息。該方法不必制備單晶，使得實(shí)驗(yàn)過(guò)程更為簡(jiǎn)便，但在應(yīng)用該方法時(shí)，應(yīng)注意粉末的細(xì)度，而且在制備樣品時(shí)需特別注意研磨過(guò)篩時(shí)不可發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變。 　　

不同晶型藥物分子中的某些化學(xué)鍵鍵長(zhǎng)、鍵角會(huì)有所不同，致使其振動(dòng)-轉(zhuǎn)動(dòng)躍遷能級(jí)不同，與其相應(yīng)的紅外光譜的某些主要特征如吸收帶頻率、峰形、峰位、峰強(qiáng)度等也會(huì)出現(xiàn)差異，因此紅外光譜可用于藥物多晶型研究。

紅外光譜法常用的樣品制備方法有KBr壓片法、石蠟糊法、漫反射法以及衰減全反射法（attenuated total reflection, ATR）等?？紤]到研磨可能會(huì)導(dǎo)致藥物晶型的改變，所以在用紅外光譜法進(jìn)行藥物晶型測(cè)定時(shí)多采用石蠟油糊法，或采用擴(kuò)散反射紅外傅里葉變化光譜法（DRIFT）。

紅外光譜法較為簡(jiǎn)便、快速，然而對(duì)于部分晶型不同而紅外圖譜相同或差別不大的藥物，紅外光譜就難以區(qū)分了，而且有時(shí)圖譜的差異也可能是由于樣品純度不夠，晶體的大小，研磨過(guò)程的轉(zhuǎn)晶等導(dǎo)致的分析結(jié)果偏差。這時(shí)就需要同時(shí)采取其他方法共同確定樣品的晶型?！　?/span>

如上所述，藥物晶型不同，熔點(diǎn)可能會(huì)有差異，除常見(jiàn)的毛細(xì)管法和熔點(diǎn)測(cè)定儀方法外，熱載臺(tái)顯微鏡也是通過(guò)熔點(diǎn)研究藥物多晶型存在的常見(jiàn)方法之一，該方法能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結(jié)晶等熱力學(xué)動(dòng)態(tài)過(guò)程，因此利用該工具照藥典規(guī)定進(jìn)行熔點(diǎn)測(cè)定可初步判定藥物是否存在多晶現(xiàn)象。

部分藥物多晶型之間熔點(diǎn)相差幅度較小，甚至無(wú)差別，故以熔點(diǎn)差異確定多晶型，只是初步檢測(cè)方法之一。一般來(lái)說(shuō)，晶型穩(wěn)定性越高熔點(diǎn)也越高；兩種晶型的熔點(diǎn)差距大小，可以相對(duì)地估計(jì)出它之間的穩(wěn)定性關(guān)系。如果兩種晶型熔點(diǎn)相差不到1℃時(shí)，則這兩種晶型在結(jié)晶過(guò)程中就可以同時(shí)析出，且兩者的相對(duì)穩(wěn)定性較難判別。兩者熔點(diǎn)越接近，不穩(wěn)定的晶型越不易得到。

不同晶型，升溫或冷卻過(guò)程中的吸、放熱也會(huì)有差異。熱分析法就是在程序控溫下，測(cè)量物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度的關(guān)系，并通過(guò)測(cè)得的熱分析曲線來(lái)判斷藥物晶型的異同。熱分析法主要包括差示掃描量熱法、差熱分析法和熱重分析法。

DSC是在程序控制下，通過(guò)不斷加熱或降溫，測(cè)量樣品與惰性參比物（常用α-Al2O3）之間的能量差隨溫度變化的一種技術(shù)。DSC多用于分析樣品的熔融分解情況以及是否有轉(zhuǎn)晶或混晶現(xiàn)象。

TGA是在程序控制下，測(cè)定物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的一種技術(shù)，適用于檢查晶體中溶劑的喪失或樣品升華、分解的過(guò)程，可推測(cè)晶體中含結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的情況，從而可快速區(qū)分無(wú)水晶型與假多晶型。熱分析法所需樣品量少，方法簡(jiǎn)便，靈敏度高，重現(xiàn)性好，在藥物多晶型分析中較為常用。　　

偏光顯微鏡除了含有一般光學(xué)顯微鏡的結(jié)構(gòu)外，最主要的特點(diǎn)是裝有兩個(gè)偏光零件，即裝在載物臺(tái)下方的起偏鏡(又稱下偏光鏡)和裝在鏡筒中的分析鏡(又稱上偏光鏡)。兩鏡均由人工合成偏光片組成，通過(guò)角度的調(diào)整，可將射入光源轉(zhuǎn)換成正交偏光。正因?yàn)槿绱?，該方法主要適用于透明固體藥物。

透明固體藥物的觀測(cè)一般是在正交偏光下進(jìn)行。由于晶體結(jié)構(gòu)不同和偏光射入時(shí)的雙折射作用，在偏光顯微鏡上、下偏光鏡的正交作用下，晶體樣品置于載物臺(tái)上旋轉(zhuǎn)360時(shí)，則晶體顯現(xiàn)短暫的隱失和閃亮，晶體隱失時(shí)晶體與偏振器振動(dòng)力向所成的交角稱為消光角，通過(guò)不同的消光角，即可決定晶體所屬的晶型。偏光顯微鏡法還可研究晶型間的相變，可以準(zhǔn)確測(cè)定晶體熔點(diǎn)；對(duì)于具有各項(xiàng)向異性的動(dòng)植物材料(如纖維蛋白、淀粉粒)的結(jié)構(gòu)，具有特殊的鑒定作用。　

　不同晶型結(jié)構(gòu)中分子中的原子所處化學(xué)環(huán)境存在細(xì)微差異，類似核對(duì)施加的外磁場(chǎng)即產(chǎn)生不同的響應(yīng)，致使類似核在不同化學(xué)位移處發(fā)生共振，因此其13C—NMR譜圖不同，通過(guò)對(duì)不同晶型圖譜的對(duì)比，即可判斷藥物是否存在多晶現(xiàn)象，通過(guò)與已知晶型的13C—NMR比較，也可獲得測(cè)試樣品的具體晶型。

尤其是近年來(lái)出現(xiàn)的固態(tài)13C—NMR、高效質(zhì)子去耦合、交叉極化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技術(shù)的應(yīng)用，使得我們能獲得高分辨率的13C—NMR譜，這種譜圖能給出有關(guān)動(dòng)力學(xué)和局部化學(xué)環(huán)境的詳細(xì)原子水平的信息，因此利這種高分辨率的13C—NMR譜圖可進(jìn)行多晶型的混晶分析以及某種特征晶型的測(cè)定?！　?/span>

　掃描隧道顯微鏡能夠直接觀察到晶體表面上的單個(gè)原子及其排列狀態(tài)，并能夠研究其相應(yīng)的物理和化學(xué)特性；可以直接觀測(cè)晶體的晶格和原子結(jié)構(gòu)、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。因此STM用于藥物多晶型研究非常有利，具有廣闊的應(yīng)用前景?！?/span>

　如前所敘，藥物的不同晶型的自由能不同，導(dǎo)致了其溶解度不同，一般說(shuō)來(lái)，自由能越大，晶型越不穩(wěn)定，溶解度越大；反之則小。在實(shí)踐中常測(cè)定各晶型再不同溫度下的溶解度，并繪制出溶解度（Cs）-溫度（T）曲線。通過(guò)測(cè)定Cs-T曲線，可以區(qū)分出不同的晶型，如有相交的曲線，還可得到其熱力學(xué)轉(zhuǎn)變溫度（Tp）　　

　　近年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助預(yù)測(cè)藥物晶型也有了較大進(jìn)展。例如，在固體藥物結(jié)構(gòu)已知的前提下，運(yùn)用商業(yè)程序Polymorph Predictor, 通過(guò)計(jì)算點(diǎn)陣能量最小化方法尋找能量上可能的晶體結(jié)構(gòu)和分子排列規(guī)律，并將它們按能量大小排列，計(jì)算出不同潔凈條件下的最可能生成的晶型。但該方法在藥物中的成功率目前還較低?！　?/span>

除上述常見(jiàn)的的幾種方法外，還可根據(jù)不同晶型藥物因分子或原子在晶格空間排列不同所導(dǎo)致在密度、折射率、吉布斯自由能等方面的差異，通過(guò)測(cè)定藥物的密度、折光率或采用磁性異向儀和膨脹計(jì)等儀器進(jìn)行不同晶型的確定；對(duì)于存在色多晶型藥物，還可通過(guò)觀察藥物的顏色，推測(cè)藥物動(dòng)物晶型。另外隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，隨著對(duì)化學(xué)物質(zhì)細(xì)微結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)的加深，相信還會(huì)有新的技術(shù)手段可用于藥物晶型的研究。

上述所提及的藥物晶型確定方法多數(shù)僅能反映藥物不同晶型某一方面的物理性質(zhì)，因此，不同測(cè)試手段的綜合運(yùn)用，可達(dá)到對(duì)藥物晶型的全面認(rèn)識(shí)。近年來(lái)出現(xiàn)的紅外與熱顯微鏡法，以及差示掃描量熱法與熱臺(tái)顯微鏡法聯(lián)用方法即是該思路的一種體現(xiàn)。