這里翻譯一篇OPRD 關(guān)于QbD的文獻(xiàn)：Org. Process Res.Dev., 2015, 19 (11), pp 1645–1654 (感覺文章很不錯(cuò)，希望做工藝研發(fā)的好好學(xué)習(xí))

QbD對(duì)于病人的安全，以及持續(xù)的以合理的價(jià)格向市場(chǎng)提供API，都是至關(guān)重要的。這些目標(biāo)的達(dá)成，只有擁有一個(gè)robust的工藝。而其中robust工藝的一個(gè)重要的障礙在于原料的質(zhì)量以及在API生產(chǎn)中所用的試劑的質(zhì)量。

這篇文章展示了QbD方法在此處的應(yīng)用，即關(guān)于起始物料的質(zhì)量?jī)?yōu)化，以及保持工藝的穩(wěn)定，從而達(dá)到減少API質(zhì)量的波動(dòng)的目的。該文章強(qiáng)調(diào)了使用失敗模式和效應(yīng)分析（Failure Mode EffectAnalysis，FMEA），準(zhǔn)確客觀地定義關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical ProcessParameters ,CPPs）以及關(guān)鍵物料屬性（Critical Material Attributes ，CMAs)，其中包含了后面DOE實(shí)驗(yàn)中所使用到的關(guān)鍵起始物料（Key Starting Material ，KSM)的生產(chǎn)。

關(guān)鍵字：QbD, DoE, FMEA, PP,MA, CMA, CQA, Design space

背景介紹：

  QbD的主要目標(biāo)是處理API關(guān)鍵質(zhì)量屬性的波動(dòng)問題，從而降低病人的健康風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)QbD可以幫助控制醫(yī)藥成本，并且確保藥物在市場(chǎng)上的穩(wěn)定供應(yīng)。對(duì)于波動(dòng)，有各種各樣的原因，而其中的一個(gè)主要原因是工藝中使用的關(guān)鍵起始物料（KSM）的質(zhì)量不穩(wěn)定。如果關(guān)鍵起始物料的質(zhì)量沒有被研究以及進(jìn)行合理的控制，那么就會(huì)對(duì)工藝的robustness產(chǎn)生嚴(yán)重影響，并且對(duì)此商業(yè)行為產(chǎn)生嚴(yán)重后果（見Table1）。

Table 1的case-1表明，只有供應(yīng)商對(duì)于關(guān)鍵起始物料生產(chǎn)工藝Robust，以及API制造商的生產(chǎn)工藝robust，才能最終保證API的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的穩(wěn)定。任何不合格的關(guān)鍵起始物料的返工或者重新生產(chǎn)都不是一個(gè)好的方案，因?yàn)樗黾恿松a(chǎn)成本，最終必須由制造商或者病人承擔(dān)。因此對(duì)于制造商來說，將供應(yīng)商納入QbD范疇，來評(píng)估控制關(guān)鍵起始物料屬性，這樣至少可以減少一個(gè)生產(chǎn)工藝波動(dòng)來源。另外一方面，對(duì)于多步連投反應(yīng)，倒數(shù)第二步的質(zhì)量對(duì)于最終API的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是不利的。在QbD中，關(guān)鍵起始物料的目標(biāo)質(zhì)量被定義為關(guān)鍵物料屬性（Critical Material Attribute ,CMA). 該文章闡述了如何通過使用QbD來優(yōu)化反應(yīng)參數(shù)，從而達(dá)到關(guān)鍵起始物料的目標(biāo)質(zhì)量，從而對(duì)API生產(chǎn)產(chǎn)生最小的波動(dòng)影響。

  這篇文章通過QbD在一個(gè)案例中的應(yīng)用，展示了關(guān)鍵工藝參數(shù)以及關(guān)鍵物料屬性對(duì)于最終API的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響。在此文中，最終API(stage 5)的CQA, CPP和CMA被定義為CQA₅，CPP₅,CMA₅。 該文章描述了通過控制CPP₄和CMA₄，從而達(dá)到對(duì)CMA₅的優(yōu)化（比如化合物4的目標(biāo)質(zhì)量）。CMA₅受兩個(gè)因素影響，stage 4的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP₄）以及化合物3的物料屬性和甲胺溶液質(zhì)量（CMA₄）

在早期的文章中，QbD的焦點(diǎn)在于調(diào)查和確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP₄）以及關(guān)鍵物料屬性（化合物3和甲胺溶液，兩者組成CMA₄）。

應(yīng)用QBD控制CMA₅

通過將QbD分解成許多過程，最終定義CPP₄和CMA₄

Stage 1：列出制備API原料化合物4的所有物料屬性（MA₅）

與最終API(化合物5)相關(guān)的CQAs最大數(shù)目取決于化合物4. 因此所有API階段的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（未反應(yīng)的3，殘留甲苯，雜質(zhì)6和7）成為MA5, 并且需要通過優(yōu)化化合物3到4的轉(zhuǎn)化來控制。另外，在stage 5中使用的EtOAc/HCl質(zhì)量也屬于MA₅

Stage 2：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-1：CMA₅的確定

制備化合物4的所有MA5在Table 2中列出，但是根據(jù)關(guān)鍵程度，很少參數(shù)可以被列為關(guān)鍵物料屬性（CMA₅）

Step 3: 確定合成化合物4的CMA₄和CPP₄

在確定完CMA₅后，對(duì)于CMA₄以及CPP₄的確定至關(guān)重要，它們對(duì)于達(dá)到目標(biāo)CMA₅非常關(guān)鍵。

Step-3.1: 確定CMA₄

合成化合物4的主要輸入為化合物3和甲胺溶液。因此這兩種物料的屬性對(duì)于化合物4的最終質(zhì)量被定義為CMA₄，列在Table3中

Step-3.2: 通過FMEA-1確定CPPs

定義完CQA₅和CMA₅（Tabel 2和3），確定CPP₄對(duì)于達(dá)到CMA₅至關(guān)重要。就如之前的描述一樣，一種工藝風(fēng)險(xiǎn)分析工具（Failure Mode Effect Analysis, FMEA,失敗模式和效應(yīng)分析）可以用來定義CPP₄。但是在進(jìn)行FMEA之前，先對(duì)工藝進(jìn)行描述至關(guān)重要，因?yàn)樗?/span>FMEA的主要輸入。對(duì)于化合物4的制備描述如下：

上面描述的每一個(gè)單元操作通過擴(kuò)展的FMEA進(jìn)程處理，列在Table 4中。FMEA處理后，得到三個(gè)CPP₄（反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)溫度，甲胺當(dāng)量），基于較高風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)（riskpriority number ，RPN）

經(jīng)過總結(jié), 總共有三個(gè)CPP₄，將研究它們對(duì)于化合物的CMA₅的影響，剩余的7個(gè)工藝參數(shù)將保持Table5中的數(shù)值不變。

4. CMA4 and CPP4 對(duì)CMA5影響的優(yōu)化

4.1 CMAs的優(yōu)化

為了對(duì)CMA₅進(jìn)行控制，對(duì)于CMA₄（化合物3和甲胺溶液的質(zhì)量）的控制是非常重要的。CMA₄已經(jīng)在Table 3中明確定義?，F(xiàn)在要做的就是對(duì)于化合物3到化合物4的轉(zhuǎn)化的CPP₄進(jìn)行優(yōu)化。

4.2 CPP4 對(duì)CMA5影響的優(yōu)化

一個(gè)2³全因素實(shí)驗(yàn)被設(shè)計(jì)來研究三個(gè)CPP₄對(duì)于CMA₅的影響（FMEA分析的輸出，Table 4和5），保持其他工藝參數(shù)在目標(biāo)水平。對(duì)于將用于DoE設(shè)計(jì)的三個(gè)CPP₄的調(diào)查范圍在Table 6中列出。DoE的結(jié)果體現(xiàn)在Table 7.

4.2.1: DoE結(jié)果分析

4.2.1.1: 三個(gè)CPP₄對(duì)于未反應(yīng)3的影響：

Half-normal Plot and the Pareto Chart表明未反應(yīng)的起始物料3不僅受反應(yīng)溫度和甲胺質(zhì)量影響，還受接觸效果影響。這個(gè)可以通過figure 2以及ANOVA Table 8看出。降低反應(yīng)溫度并且使甲胺過量，導(dǎo)致未反應(yīng)的3減少，且產(chǎn)物4增加。未反應(yīng)的3增加，可能是由于在高溫下，甲胺的損失。同樣的結(jié)果在Figure 3的等高線可以看出。

4.2.1.2: CPP4 對(duì)于水解雜質(zhì)6的影響:

Pareto and Half-Normal plot (Figure 4)表明，水解雜質(zhì)6受甲胺當(dāng)量以及反應(yīng)時(shí)間的影響正好相反，并且反應(yīng)溫度對(duì)此雜質(zhì)沒有任何影響。同樣的結(jié)論可以通過ANOVA analysis (Table 9) and the Contour Graph (Figure 5)得到。也就是說，使用更多當(dāng)量的甲胺以及更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，導(dǎo)致更少的雜質(zhì)6生成。

4.2.1.2: CPP4 對(duì)于二聚雜質(zhì)7的影響:

ParetoChart and Half-Normal Plot (Figure 6)表明雜質(zhì)7受到甲胺當(dāng)量的影響正好相反。另外兩個(gè)CPP對(duì)于它沒有影響。這個(gè)事實(shí)可以通過ANOVAanalysis (Table 10)和the Contour Plot (Figure 7)進(jìn)一步確證。

4.2.1.2: CPP4 對(duì)于化合物4收率影響:

Half-NormalPlot, Pareto Chart (Figure 8), ANOVA analysis (Table 11)以及ContourPlot (Figure 9) 表明收率和反應(yīng)溫度呈現(xiàn)相反關(guān)系，另外兩個(gè)CPP對(duì)它沒有影響。可能原因是，隨著溫度升高，甲胺從體系中揮發(fā)，因此增加了中間的水解雜質(zhì)6。

總結(jié)，三個(gè)CPP的貢獻(xiàn)以及它們對(duì)4個(gè)化合物5的CMA₅的影響體現(xiàn)在Figure10中。

4.3: 確定化合物4的設(shè)計(jì)空間（design space）.

通過定義三個(gè)CPP₄s和CMA₄s，生成了一個(gè)設(shè)計(jì)空間，體現(xiàn)在Table 12中。值得一提的是，其他剩下的非關(guān)鍵工藝參數(shù)，保持在FMEA中的范圍（Table 3和4）

基于Table12中對(duì)于CMA₅的約束，所有CPP₄的交蓋圖生成。由此定義了一個(gè)邊界，在其中CPP₅可以改變，并且不改變CMA₅. Table12列出了友好區(qū)域或者被證明可接受的范圍（黃色區(qū)域，Figure 11)），其中工藝可以達(dá)到所有specifications或者CMA₅。然而黃色區(qū)域里面的長(zhǎng)方形ABCD是正常的操作范圍， 即目標(biāo)設(shè)計(jì)空間（designspace）。

5. 確定所有CMAs和CPPs的控制策略：

Table 13列出了所有CMA_5S控制策略，對(duì)于其他非關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制策略則由FMEA分析決定（Table 4 and 5）。最終，三個(gè)核心工藝參數(shù)的控制策略在DOE實(shí)驗(yàn)以后得出結(jié)論，列在Table 13中。CPP_4sand CMA_4s在將來被控制，并且被緊密地監(jiān)測(cè)。在商業(yè)化項(xiàng)目中，使用各種PAT工具以及統(tǒng)計(jì)學(xué)工藝控制工具進(jìn)行控制。

最后，化合物5的CMA₅的specification基于設(shè)計(jì)空間的優(yōu)化列在Table 14中。值得一提的是，即使在stage 4的較高水平的雜質(zhì)可以被下一階段容忍，但是QbD可以幫助優(yōu)化反應(yīng)條件，由此產(chǎn)生比較少的雜質(zhì)（對(duì)比Table 3和14）。                              

6. FMEA 2:評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)減少

QbD的最后一步即評(píng)估DOE對(duì)所有CPP4s的RPN的影響。并且與未使用DoE的RPN進(jìn)行比較(比如和FMEA-1)。 對(duì)于三個(gè)CPP_4S, Table 13中所體現(xiàn)的RPN明顯降低 (對(duì)比Table 4RPN).

總結(jié)：

該文章一步一步的闡釋使用QbD來確定CMAs和KSM. 重點(diǎn)在于優(yōu)化CMA_S和KSM以至于將來API的質(zhì)量保持想、穩(wěn)定一致。也就是說，該項(xiàng)措施至少消除了一個(gè)工藝參數(shù)波動(dòng)的源頭。顯而易見的，如果一個(gè)制造商通過第三方獲得KSM，那么將供應(yīng)商納入QbD范疇將是有利的。更進(jìn)一步的，該案例闡述了如何通過使用FMEA來客觀地選擇CPPs和CMAs，進(jìn)而作為DOE的輸入進(jìn)行研究。最終，在DOE實(shí)驗(yàn)以后，基于設(shè)計(jì)空間，所有CPPs的操作范圍被確定下來，從而提供一個(gè)Robust的工藝。

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