作者：Paris

肺癌是癌癥相關死亡的主要原因，每年全球有超過100萬人死于肺癌。多達70%的肺癌患者還患有肺部細菌感染引起的并發(fā)癥。肺是一種粘膜組織，暴露于空氣中的大量微生物，在正常生理條件下，各種細菌群落也會在肺組織中定居。

因此，肺癌的發(fā)生不僅可能受遠端腸黏膜屏障的影響，還可能通過調節(jié)全身免疫功能間接影響其功能。但這也直接反應了氣道微生物與發(fā)展中的腫瘤細胞和局部免疫系統(tǒng)的相互作用。

在此次動物模型實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，基因程序化得肺癌的老鼠，在沒有細菌的環(huán)境中生長比在正常情況下生長的老鼠的腫瘤小得多。不僅如此，通過抗生素治療的小鼠或阻斷由細菌刺激的免疫細胞，大大減少了肺癌的數(shù)量和體積。

基于以上發(fā)現(xiàn)，在這項研究中，麻省理工學院的研究小組想要弄清肺部的細菌數(shù)量和肺癌的發(fā)展之間的聯(lián)系。

為了探索這種潛在的聯(lián)系，研究人員構建了一種肺癌模型小鼠。這種小鼠由于表達致癌基因KRAS突變同時又缺少抑癌基因p53，會在幾周內患上肺腺癌。

老鼠（和人）的肺里通常定居著許多無害的細菌。然而，麻省理工學院的研究小組發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過基因改造后，小鼠的肺部腫瘤菌群發(fā)生了顯著變化：總體種群增長顯著，但細菌種類的數(shù)量下降。研究人員并不確定肺癌究竟是如何導致這些變化的，但他們懷疑一種可能性是腫瘤可能會阻礙氣道，阻礙細菌從肺中被清除。

他們發(fā)現(xiàn)，這種細菌數(shù)量的擴張誘導了一種叫做γT細胞的免疫細胞的增殖，并開始分泌叫做細胞因子的炎癥分子。γδT細胞是一類少量的淋巴細胞群，占外周血中總CD3 +細胞的0.5-16％，具有抗腫瘤或促腫瘤功能。大多數(shù)人γδT細胞表達T細胞受體（TCR）Vγ9和Vδ2鏈，其可以通過主要組織相容性復合物（MHC）依賴性方式激活。這些MHC限制性和共刺激依賴性特征使γδT細胞成為有效的腫瘤免疫治療的良好候選。

研究發(fā)現(xiàn)，從黑素瘤、膠質母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌和胰腺癌患者中分離的γδT細胞能有效殺死腫瘤細胞系或原發(fā)腫瘤組織。但也有報道表明產(chǎn)生白細胞介素-17（IL-17）的γδT細胞（γδ17T）的促腫瘤活性。γδ17T細胞分泌IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子，在腫瘤微環(huán)境（TME）中誘導MDSCs積累并驅動促腫瘤炎癥。

這是一種前饋反應，腫瘤的發(fā)展劫持了肺中現(xiàn)有的免疫細胞，通過依賴定居細菌的機制，利用它們來達到有利于自身生長的優(yōu)勢，形成一個進一步促進腫瘤生長的惡性循環(huán)。

那么如果沒有細菌的刺激，肺部腫瘤的生長趨勢是否會減弱呢？研究人員對此做了檢驗：生活在無菌環(huán)境中的肺癌小鼠，肺部的免疫細胞沒有出現(xiàn)反應，與此同時，形成的肺部腫瘤明顯要少于在那些在無菌環(huán)境中出生和成長的老鼠。

以上發(fā)現(xiàn)給科學家們以新思路:既然細菌對肺癌生長有如此之影響，那消滅細菌又會帶來怎樣的結果呢？

在肺癌小鼠長出腫瘤的兩周或七周后，科學家給它們開了些抗生素。治療結果喜人！用抗生素治療后，小鼠的腫瘤縮小了近一半！鑒于細菌會激活體內的免疫細胞引起炎癥，研究人員也嘗試了用藥物阻斷γδ T細胞或細胞因子，發(fā)現(xiàn)消炎藥有和抗生素類似的效果，小鼠的腫瘤縮小了。

研究人員認為，這些藥物可能值得在人類身上進行檢測，因為當他們分析人類肺部腫瘤時，他們發(fā)現(xiàn)的細菌信號與那些發(fā)展成癌癥的老鼠相似。人肺腫瘤樣本中γT細胞的數(shù)量也異常地高。

“如果我們可以特異性地阻斷那些造成后續(xù)免疫反應的細菌，或者如果我可以阻斷細胞因子及其下游的致病因子，都有可能治療肺癌，”Jin博士表示，“我們下一步要做的是進一步確認哪些細菌菌落會影響腫瘤細胞發(fā)生發(fā)展，以便更好地對癥下藥?！?/strong>

微生物和腫瘤之間的相關性仍在不斷地被揭露?；蛟S抗炎治療會抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展，但同樣，細菌耐藥性仍然是需要我們要克服的困局，未來，我們任重道遠，也希望，未來，我們能攻無不克。

參考文獻

Chengcheng Jin, Georgia K. Lagoudas,Chen Zhao Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via gd T Cells